陳曉燕, 郭　宇

(解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院, 重慶, 400037)

血管性癡呆是一組由腦血管疾病所致的智能及認(rèn)知功能障礙綜合征，包括缺血性腦血管病、出血性腦血管病及其他腦血管病引起的癡呆，約占老年期癡呆病因的20%, 發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病[1]。該病患者人格相對(duì)保留，臨床表現(xiàn)以近事遺忘、情緒不穩(wěn)、認(rèn)知功能進(jìn)行性下降為主，且病情多呈階梯狀發(fā)展，可導(dǎo)致全面智能障礙，嚴(yán)重影響日常自理能力和生活質(zhì)量[2]。目前醫(yī)學(xué)上尚無(wú)治療血管性癡呆的特效手段，臨床側(cè)重于基礎(chǔ)對(duì)癥治療，但效果欠佳。研究[3-4]表明血管性癡呆和阿爾茨海默病患者存在相同的膽堿能缺損，是引起記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)等功能障礙的主要原因，提示應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療或能讓血管性癡呆患者從中獲益[5]。本研究對(duì)42例輕、中度血管性癡呆患者應(yīng)用鹽酸多奈哌齊治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料和方法

1.1　一般資料

選取2016年1月—2017年12月本院42例輕、中度血管性癡呆患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 均符合DSM-IV、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院與瑞士日內(nèi)瓦國(guó)際神經(jīng)科學(xué)研究協(xié)會(huì)(NINDS-AIREN)制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]; ② 顱腦CT、MRI檢查證實(shí)腦內(nèi)有梗死灶或多發(fā)腔隙性梗死或缺血性廣泛性白質(zhì)損害，且梗死灶有相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征并與癡呆有因果關(guān)聯(lián)性; ③ 患者和家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 患有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變或其他惡性腫瘤者; ② 入組前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)膽堿酯酶抑制劑或其他相關(guān)益智類藥物; ③ 意識(shí)障礙; ④ 嚴(yán)重的焦慮、抑郁癥等心理疾病。本組患者男27例，女15例; 年齡39～67歲，中位年齡52歲，平均年齡(51.4±5.2)歲; 文盲4例，小學(xué)9例，初中及以上29例; 病程6個(gè)月～5年，平均(3.0±1.1)年; 42例血管性癡呆患者Hachinski缺血指數(shù)均≥7分，輕度癡呆19例，中度癡呆23例[輕度: 臨床癡呆評(píng)定(CDR)量表1分，日常生活受智能障礙影響，不能完成復(fù)雜任務(wù)，但能獨(dú)立生活; 中度: CDR量表2分，日常生活受智能障礙影響，不能獨(dú)立生活，需照顧; 重度: CDR量表3分，完全依賴照顧]。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2　方法

根據(jù)患者合并疾病情況給予控制血糖、血壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用鹽酸多奈哌齊片(商品名: 安理申; 中國(guó)衛(wèi)材藥業(yè)有限公司生產(chǎn); 國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978)口服治療，初始劑量為5 mg/次, 1次/d, 于晚上入睡前服用，初始劑量至少維持1個(gè)月，根據(jù)早期臨床反應(yīng)和效果酌情增大劑量至10 mg/次, 1次/d?；颊咧委熎陂g謹(jǐn)遵醫(yī)囑，定期血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，及時(shí)處理不良反應(yīng)情況等。治療3個(gè)月后停藥，繼續(xù)門診復(fù)查隨訪3個(gè)月。

1.3　觀察指標(biāo)

① 分別于治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月、停藥3個(gè)月時(shí)，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、CDR量表評(píng)估認(rèn)知功能和癡呆程度改善情況。MMSE量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間7個(gè)方面共30個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)回答正確、錯(cuò)誤分別計(jì)1、0分，總分30分，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為: 文盲≤17分，小學(xué)≤20分，初中及以上≤24分，得分高低和神經(jīng)認(rèn)知功能呈正相關(guān)。CDR量表包括記憶、定向力、判斷與解決問(wèn)題的能力、工作和社會(huì)交往能力、家庭生活和業(yè)余愛(ài)好、生活自理能力6個(gè)方面，醫(yī)生通過(guò)與患者及家屬交談獲取信息進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)總評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將各項(xiàng)評(píng)分綜合成0、0.5、1、2、3分，分別表示無(wú)、可疑、輕、中、重5個(gè)臨床癡呆等級(jí)。② 根據(jù)MMSE評(píng)分變化情況判定療效。治療后MMSE評(píng)分較治療前增加>50%或>5分為顯效; 治療后評(píng)分增加20%～50%或3～5分為有效，治療后評(píng)分增加<20%或<3分，甚至不升反降為無(wú)效。治療總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。③ 統(tǒng)計(jì)本組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)　果

2.1　治療前后MMSE、CDR評(píng)分比較

本組患者均成功完成治療，無(wú)中途退出或脫落病例。2組治療1個(gè)月、3個(gè)月、停藥3個(gè)月的MMSE評(píng)分較治療前顯著升高, CDR評(píng)分顯著下降(P<0.05); 治療3個(gè)月和停藥3個(gè)月時(shí)MMSE、CDR評(píng)分相較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1　血管性癡呆患者治療前后MMSE、CDR評(píng)分比較

與治療前相較 ,*P<0.05。

2.2　不同時(shí)期療效評(píng)估

本研究分別于治療3個(gè)月、停藥3個(gè)月時(shí)點(diǎn)判定療效，總有效率分別為80.85%(34/42)、85.71%(36/42), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2　血管性癡呆患者治療3個(gè)月、停藥3個(gè)月的療效比較[n(%)]

2.3　不良反應(yīng)觀察

本組治療較為平穩(wěn)，對(duì)生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)影響。有2例治療2周內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐，繼續(xù)服藥后癥狀消失，有1例治療3周主訴頭暈，伴有疲乏感，未處理自行好轉(zhuǎn)。治療不良反應(yīng)率為7.14%(3/42), 且上述癥狀均為短暫、一過(guò)性，安全性較好。

3　討　論

臨床中血管性癡呆以慢性起病為主，多在腦血管疾病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)記憶力、執(zhí)行力、視空間能力等多個(gè)認(rèn)知域的功能缺損。發(fā)病因素復(fù)雜多樣及認(rèn)知功能損傷機(jī)制尚未完全明確，給臨床治療帶來(lái)一定困難。隨著中國(guó)老齡化進(jìn)程和腦血管疾病高發(fā)率等影響，血管性癡呆患者逐年增多。Meta分析[8]報(bào)道顯示, 1980—2011年中國(guó)社區(qū)≥55歲以上人群中血管性癡呆發(fā)病率從每年0.14%升至每年0.57%, 可能與地區(qū)、年齡、性別、受教育程度等多種因素相關(guān)。目前醫(yī)學(xué)上普遍認(rèn)為血管性癡呆的治療原則分為兩個(gè)方面: 一是積極治療原發(fā)腦血管病的預(yù)防性補(bǔ)救手段; 二是藥物治療改善認(rèn)知功能，但臨床藥物種類繁多，且療效不一，整體效果差異較大[9]。

腦內(nèi)乙酰膽堿水平和記憶、學(xué)習(xí)、感知功能等密切相關(guān)，當(dāng)其水平下降時(shí)可引起認(rèn)知功能缺損癥狀[10]。有研究[11]表明血管性癡呆患者腦缺血后相關(guān)區(qū)域會(huì)出現(xiàn)乙酰膽堿水平降低，基底節(jié)和膽堿能通路缺血是其下降的直接原因，這為應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療提供了理論基礎(chǔ)。鹽酸多奈哌齊是一種腦內(nèi)特異的乙酰膽堿酯酶抑制劑，口服后3～4 h后即可達(dá)到血漿藥物濃度峰值，約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結(jié)合，對(duì)抑制腦乙酰膽堿酯酶、減輕膽堿能傳遞受損所致的神經(jīng)元變性具有積極作用[12]。與傳統(tǒng)膽堿酯酶抑制劑相較，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，且抑制酶的活性持效時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心肌和小腸平滑肌等不產(chǎn)生影響。本研究顯示治療1個(gè)月、3個(gè)月的MMSE評(píng)分顯著提高, CDR評(píng)分顯著降低，說(shuō)明患者認(rèn)知功能有積極改善，癡呆癥狀也得到有效緩解，與Rockwood K等[13]研究結(jié)論相吻合。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[14-15]指出多奈哌齊在Src信號(hào)通路機(jī)制作用下，能促進(jìn)腦缺血小鼠室管膜下區(qū)(SVZ)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，對(duì)增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能有積極作用。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月、停藥3個(gè)月的MMSE、CDR評(píng)分及治療總有效率比較無(wú)顯著差異。以往的臨床治療中，作者也發(fā)現(xiàn)部分患者停藥治療后認(rèn)知功能仍可以繼續(xù)改善，僅有極少數(shù)會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，且減退原因不能確定和停藥因素相關(guān)。作者認(rèn)為鹽酸多奈哌齊不僅療效顯著，而且停藥治療后并不影響認(rèn)知功能反跳惡化，藥效穩(wěn)定性較好。本組治療僅出現(xiàn)7.14%不良反應(yīng)，且均為短暫、一過(guò)性癥狀，患者耐受且并不影響治療，說(shuō)明鹽酸多奈哌齊對(duì)患者的安全性值得肯定。多奈哌齊實(shí)驗(yàn)的薈萃分析結(jié)論也認(rèn)為多奈哌齊能改善血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，且耐受性好[16-17]。

本研究也存在些許不足: 一是研究樣本量較少，二是采用自身對(duì)照研究方法，缺乏臨床組間對(duì)照，三是缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)等不足。有研究[18]指出鹽酸多奈哌齊對(duì)輕中度血管性癡呆患者的療效存在劑量效應(yīng)，大劑量(10 mg/d)效果更佳等，這為完善后續(xù)研究提供了方向。