董朝彤　曾　誠　李　昕　吳培莉　王　寧　薛　晴

北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院(100034)

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)是育齡婦女不孕的常見病因，占不育癥20%～ 40%[1]。內(nèi)異癥患者中有17%～44%伴有卵巢內(nèi)異癥囊腫[2]，初發(fā)、囊腫>3 cm的患者在行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療前，通常接受卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除手術(shù)。卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率高達24.6%[3]，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)會進一步影響卵巢儲備，降低患者對促排卵藥物的反應(yīng)性，從而可能對輔助生殖技術(shù)(ART)結(jié)局產(chǎn)生不良影響[4]。而卵巢內(nèi)異癥囊腫復(fù)發(fā)患者在行IVF-ET過程中是否對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響需要進一步探討[5]。因此，本課題組對在本院婦產(chǎn)科生殖中心接受不孕治療的卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者進行了回顧性分析，觀察術(shù)后復(fù)發(fā)與否對IVF-ET臨床結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

收集2012年1月—2016年12月在本中心接受IVF-ET治療，有卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)史的患者72例，其中術(shù)后囊腫復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)組)31例，未復(fù)發(fā)41例(未復(fù)發(fā)組)。納入標準：卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)后首次行IVF-ET治療，年齡20～40歲。排除標準：①既往行卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)≥2次，或因其他原因行卵巢手術(shù)患者；②子宮腺肌癥；③子宮肌瘤；④子宮畸形；⑤子宮內(nèi)膜病變；⑥多囊卵巢綜合征；⑦輸卵管積水；⑧復(fù)發(fā)流產(chǎn)；⑨卵巢囊腫。卵巢內(nèi)異癥囊腫復(fù)發(fā)判斷標準是經(jīng)卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除手術(shù)后，病灶減滅后半年以上，B超提示卵巢又出現(xiàn)≥10 mm的囊性包塊，囊壁厚，邊界規(guī)則，囊內(nèi)呈密集點狀回聲，持續(xù)存在≥3個月[6]。卵巢內(nèi)異癥囊腫直徑的計算方法為超聲測量三條垂直徑線的平均值[7]。本研究通過了本院倫理委員會的倫理審核，所有對象均自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2 促排卵治療

1.2.1拮抗劑方案月經(jīng)周期第2～3天根據(jù)患者年齡、體重、性激素、基礎(chǔ)竇卵泡等基礎(chǔ)情況予個體化促性腺激素(Gn)促進卵泡生長，根據(jù)卵泡生長情況及時調(diào)整Gn用量。當主導(dǎo)卵泡直徑≥14 mm時加用促性腺激素釋放激素拮抗劑(注射用醋酸西曲瑞克0.25 mg/d)至人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日。

1.2.2超長方案于月經(jīng)第2～3天啟動，予大劑量GnRHa 3.75 mg或1.8 mg肌注，注射后第28天再次注射3.75 mg或1.8 mg，于末次注射后第14 ～28天評估降調(diào)是否滿意，啟動Gn促排卵。當經(jīng)陰道超聲提示有≥3個主導(dǎo)優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時注射hCG 250μg。

1.2.3長效長方案于治療月經(jīng)周期第2～3天單次肌內(nèi)注射長效GnRHa 0.94 mg，注射后第14天經(jīng)陰道超聲評價卵泡情況，有優(yōu)勢卵泡進行穿刺；注射后21天根據(jù)患者基礎(chǔ)情況予個體化Gn促進卵泡生長。

1.2.4短效標準長方案于黃體中期予短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa) 0.1 mg/d，14～18d皮下注射，降調(diào)滿意后調(diào)整GnRHa用量為0.05 mg/d至hCG注射日，達到垂體降調(diào)節(jié)標準后給予Gn啟動控制性促排卵，具體應(yīng)用時間根據(jù)個人卵泡生長情況而調(diào)整。

1.3 胚胎移植

根據(jù)男方精液情況選擇常規(guī)體外受精(IVF)或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)技術(shù)授精。若出現(xiàn)未獲卵、無可移植胚胎、累積胚胎、預(yù)防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)或患者合并其他不適合移植的疾病等情況，則取消本周期新鮮胚胎移植，擇期行凍胚移植。

1.4 觀察指標

移植后第14天行血hCG檢查，若陽性則考慮種植成功并繼續(xù)予黃體支持治療。移植后28天行經(jīng)陰道超聲檢查，若于宮內(nèi)可見孕囊及卵黃囊則考慮臨床妊娠。統(tǒng)計兩組患者基本資料，包括：年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)、基礎(chǔ)黃體生成素(LH)、基礎(chǔ)雌二醇(E2)、竇卵泡計數(shù)(AFC)、單雙側(cè)卵巢內(nèi)異癥囊腫剔除手術(shù)比例、不同促排卵方案比例、Gn天數(shù)、總Gn用量、Gn日FSH、Gn日LH、Gn日E2水平、hCG日內(nèi)膜厚度、hCG日E2、hCG日孕激素(P)、IVF/ICSI比例、移植胚胎數(shù)等。統(tǒng)計復(fù)發(fā)組復(fù)發(fā)卵巢內(nèi)異癥囊腫平均直徑及血清CA125、CA199水平。比較兩組的獲卵數(shù)、MⅡ卵率、受精率、成胚率、可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及鮮胚移植率；計算臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率及早產(chǎn)率和低出生體重兒率等臨床結(jié)局指標。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本資料的比較

復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組年齡、BMI、不孕年限、原發(fā)與繼發(fā)不孕比例、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、AFC，單或雙側(cè)手術(shù)比例等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。兩組不同促排卵方案比例無差異(P>0.05)(表2)。兩組患者的Gn使用天數(shù)，總Gn用量，Gn日FSH、LH、E2、hCG日內(nèi)膜厚度、P及受精方式等均無差異(P>0.05)(表3)。復(fù)發(fā)組卵巢內(nèi)異癥囊腫直徑(2.9±0.8)cm(范圍1.6～4.3cm)，平均復(fù)發(fā)1.6個囊腫，其中雙側(cè)復(fù)發(fā)8例，單側(cè)復(fù)發(fā)23例。復(fù)發(fā)者CA125為(42.3±17.7)U/ml,CA199為(17.3±8.9)U/ml。

表1　兩組患者的基本資料比較

組別　　例數(shù)不孕年限(年, x±s)原發(fā)不孕人數(shù)[例(%)]繼發(fā)不孕人數(shù)[例(%)]單側(cè)手術(shù)人數(shù)[例(%)]雙側(cè)手術(shù)人數(shù)[例(%)]復(fù)發(fā)組312.7±2.223(74.2)8(25.8)19(61.3)12(38.7)未復(fù)發(fā)組413.4±1.930(73.2)11(26.8)30(73.2)11(26.8)χ2/Z 1.820.010.011.151.15P0.068c0.922b0.922b0.284b0.284b

a獨立樣本t檢驗bPearsonχ2檢驗cMann-WhitneyU檢驗

表2　兩組患者不同IVF促排方案應(yīng)用情況比較[例(%)]

aPearsonχ2檢驗bFisher確切概率法

表3 兩組患者IVF促排卵結(jié)果比較

aPearsonχ2檢驗bMann-WhitneyU檢驗

2.2 兩組妊娠結(jié)局的比較

復(fù)發(fā)組共有28例(28/31)行新鮮胚胎移植，取消周期3例，其中2例為預(yù)防OHSS，1例未形成胚胎；對照組共35例(35/41)行新鮮胚胎移植，取消周期6例，其中1例未獲卵，4例為預(yù)防OHSS，1例因累積胚胎未移植。獲卵數(shù)、成胚率、可移植胚胎率及優(yōu)質(zhì)胚胎率等兩組比較無差異，臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率以及早產(chǎn)率和低出生體重兒率等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4　兩組患者妊娠結(jié)局的比較

組別　移植周期數(shù)臨床妊娠率[%(例)]胚胎種植率[%(個)]流產(chǎn)率[%(例)]活產(chǎn)率[%(例)]早產(chǎn)率[%(例)]低出生體重兒率[%(例)]復(fù)發(fā)組2857.1(16/28)43.9(25/57)18.8(3/16)46.4(13/28)15.4(2/13)15.4(2/13)未復(fù)發(fā)組3565.7(23/35)43.2(32/74)26.1(6/23)48.6(17/35)23.5(4/17)23.5(4/17)χ20.4850.005 0.029 P0.486a0.944a0.711b0.866a0.672b0.672b

aPearsonχ2檢驗bFisher確切概率法cMann-WhitneyU檢驗

3 討論

卵巢內(nèi)異癥囊腫影響患者生育力，而確切的病理生理機制仍不明確，可能與以下因素相關(guān)：卵巢內(nèi)異癥囊腫會直接引起輸卵管-卵巢位置的扭曲，或者通過激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降[8],而內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜會對孕激素產(chǎn)生抵抗，影響子宮內(nèi)膜容受性[9]。復(fù)發(fā)性內(nèi)異癥患者，再次進行手術(shù)可能進一步降低卵巢儲備功能，有卵巢功能早衰風(fēng)險。并且再次手術(shù)無疑會加重卵巢損傷，影響ART結(jié)局，因此國內(nèi)外內(nèi)異癥合并不孕指南[10-11]均建議復(fù)發(fā)囊腫，如無嚴重癥狀，直接行IVF-ET。但是復(fù)發(fā)與否是否對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響不明確。2015年的一項meta研究發(fā)現(xiàn)，在IVF治療過程中，卵巢內(nèi)異癥囊腫患者的獲卵數(shù)減少[12]。Coccia等[13]發(fā)現(xiàn)直徑≥3cm的卵巢內(nèi)異癥囊腫會影響ART患者的獲卵數(shù)，但也有研究發(fā)現(xiàn)直徑<4cm的卵巢內(nèi)異癥囊腫對獲卵數(shù)沒有影響[14]，只有當囊腫直徑>5cm時才會降低優(yōu)勢卵泡數(shù)、獲卵數(shù)以及可受精卵子數(shù)[15]。以上說明卵巢內(nèi)異癥囊腫是否對卵巢以及卵子功能產(chǎn)生不良影響可能與其大小有關(guān)。目前，國內(nèi)外對于卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)與卵巢反應(yīng)性及卵子質(zhì)量的研究較少，2016年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)異癥囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)組(直徑<3cm)的獲卵數(shù)與未復(fù)發(fā)組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而MⅡ卵數(shù)顯著高于未復(fù)發(fā)組[5]。本文數(shù)據(jù)表明，與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組卵巢內(nèi)異癥囊腫平均直徑、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率等指標均未見差異,與之前研究結(jié)果一致[5]。但考慮到本研究的樣本量較少，對于術(shù)后復(fù)發(fā)者卵巢儲備能力是否劣于未復(fù)發(fā)者還需大樣本研究。

關(guān)于卵巢內(nèi)異癥囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)與否對患者妊娠結(jié)局的影響，2015年的一項meta分析發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)異癥囊腫患者的臨床妊娠率、活產(chǎn)率與因其他原因接受不孕治療的患者相似，盡管囊腫的存在可能會降低獲卵數(shù)，但不會影響IVF結(jié)局[12]。而有研究將初發(fā)與復(fù)發(fā)卵巢內(nèi)異癥囊腫進行了比較，發(fā)現(xiàn)兩組的臨床妊娠率以及活產(chǎn)率未見差異[3]。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組相比，臨床妊娠率、活產(chǎn)率均無差異。因樣本量較小，未根據(jù)復(fù)發(fā)囊腫大小再分組比較，因此復(fù)發(fā)囊腫大小是否會影響IVF結(jié)局還需后續(xù)研究。

對于直徑<3cm的復(fù)發(fā)性卵巢內(nèi)異癥囊腫，在接受ART治療前行囊腫抽吸治療對妊娠結(jié)局是否有影響，既往研究發(fā)現(xiàn)[10]在ART治療前行抽吸治療并未提高患者的妊娠率、活產(chǎn)率，獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)也并未增加，提示如果復(fù)發(fā)性卵巢內(nèi)異癥囊腫較小，在ART術(shù)前行抽吸手術(shù)治療可能對臨床結(jié)局無益。但該研究納入例數(shù)少，還需大樣本前瞻性研究進一步驗證。

總之，本研究結(jié)果卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率等妊娠結(jié)局與未復(fù)發(fā)患者相比，并無顯著差異，初步提示如果復(fù)發(fā)囊腫直徑<3cm，則可能不會對ART結(jié)局產(chǎn)生不良影響。但本研究存在一定的局限性，研究納入的術(shù)后復(fù)發(fā)患者囊腫平均直徑為2.8cm，對于囊腫直徑較大(>3cm)的復(fù)發(fā)患者臨床結(jié)局的影響沒有研究，且納入樣本較少，為回顧性研究，今后仍需開展大樣本前瞻性研究。