胡梅園

(浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院西藥房，浙江 縉云　321400)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是主要由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉2種藥品制成的復方制劑，主要用于治療對哌拉西林耐藥的產β-內酰胺酶細菌所致感染，具有殺菌能力強、抗菌能力廣泛和對β-內酰胺酶強效抑制等特點[1-2]。隨著哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床上的廣泛使用，其發(fā)生藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的報道越來越多，嚴重影響了患者的健康，增加了醫(yī)療費用。更好地了解ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，對臨床用藥非常重要[3]。現(xiàn)回顧性分析浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR病例，報告如下。

1　資料與方法

調取2015年2月至2018年1月我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20073378)的使用數據，共10 000例患者使用了該藥，其中年齡>60歲者3 020例(占30.20%)，男性患者6 874例，女性患者3 126例；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引發(fā)ADR共400例(ADR發(fā)生率為4.00%)，對患者性別、年齡、原發(fā)疾病、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生時間、ADR類型及臨床表現(xiàn)、處理措施及轉歸等進行統(tǒng)計分析。

2　結果

2.1　發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，男性216例(占54.00%)，女性184例(占46.00%)；<18歲者153例(占38.25%)；18～60歲者70例(占17.50%)；>60歲者177例(占44.25%)。

2.2　發(fā)生ADR患者的原發(fā)疾病分布

我院是一家縣級惠民中醫(yī)院，患者以中老年人居多。400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，原發(fā)病診斷為慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)慢性病的患者共200例，占2.00%；腹腔感染患者126例，占31.50%；惡性腫瘤患者46例，占11.50%；腦膜炎患者15例，占3.75%；腎盂腎炎患者10例，占2.50%；尿路感染患者3例，占0.75%。

2.3　發(fā)生ADR患者的過敏史及皮膚過敏試驗情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，記載為過敏史不詳的有305例(占76.25%)，記載為無藥物過敏史的有95例(占23.75%)。

2.4　發(fā)生ADR患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者均為正常給藥劑量；均通過靜脈滴注方式給藥；均聯(lián)合用藥，其中，210例為在原有治療藥物(如抗精神藥、抗癲癇藥及循環(huán)系統(tǒng)用藥)基礎上加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)ADR，190例為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與其他藥物(如其他抗菌藥物、調節(jié)神經功能藥物等)同時使用后出現(xiàn)ADR；停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，ADR消失。

2.5　ADR發(fā)生時間分布

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR主要發(fā)生于用藥開始后10 min～72 h內，最快發(fā)生于用藥開始后3 min，最慢為用藥72 h后發(fā)生。其中，發(fā)生于用藥后>72 h的ADR有160例(占40.00%)，0.5～72 h內200例(占50.00%)，<0.5 h 40例(占10.00%)；嚴重的過敏性休克均發(fā)生于用藥后0.5 h內。

2.6　ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致的ADR主要為血液系統(tǒng)反應、全身性過敏反應和皮膚黏膜過敏等，見表1。

表1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)Tab 1　Distribution of types of ADR induced by piperacillin sodium and tazobactam sodium and clinical manifestations

2.7　ADR的處理措施及轉歸

所有患者在發(fā)生ADR后均立即停止用藥，然后根據出現(xiàn)的癥狀進行對癥治療。其中，3例患者發(fā)生了嚴重的過敏反應(胸悶、氣急及呼吸困難)，經過搶救后好轉并痊愈；其他患者也在停藥并對癥處理后逐漸好轉。

3　討論

3.1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應

本調查結果顯示，使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的大多為60歲以上的慢性病患者。文獻報道，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致的ADR中，最常見的是血液系統(tǒng)反應，40例患者在用藥后6 h內發(fā)生ADR，160例在用藥12 h后發(fā)生，200例在用藥72 h后發(fā)生，大部分為遲發(fā)型不良反應[4]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應主要表現(xiàn)為紅細胞和血紅蛋白壓積降低、白細胞減少癥、血小板減少癥和粒細胞減少癥等[5]。目前，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)損傷的機制尚不明確，部分學者經研究發(fā)現(xiàn)存在以下可能：(1)藥物過敏，因為每例患者的身體情況均不一樣，對某些藥劑過敏的癥狀都不明確，對藥物過敏者，即使常規(guī)用量也會導致中性粒細胞減少癥[6]；(2)藥物是一種半抗原，容易在過敏者體內和白細胞蛋白結合形成新的抗原，從而刺激機體產生白細胞抗體，使白細胞溶解或被破壞，導致白細胞計數降低[7]；(3)藥物中毒，使用藥物可以對正常的骨髓造血干細胞、骨髓造血微環(huán)境造成損壞，使白細胞計數降低，導致骨髓抑制，情況嚴重者會造成器官感染和出血等情況[8]。對于使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，必須進行定期的血常規(guī)監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)存在的問題，及時解決。

3.2　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致過敏反應

本調查中，過敏史記載不明確的患者占大多數，說明很多醫(yī)務人員對原有過敏史及其與ADR之間的關系均不夠重視。12例發(fā)生嚴重過敏反應患者的青霉素皮膚敏感試驗結果均為陰性，但仍發(fā)生了嚴重的過敏性反應。提示，即使皮膚試驗結果為陰性，也仍有可能發(fā)生嚴重的ADR。因此，在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉前，一定要仔細詢問患者的青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物及其他藥物過敏史，在有搶救設備的情況下用藥；用藥期間，一定要加強用藥監(jiān)護，過敏性休克多發(fā)生于用藥后20 min內，對患者家屬應加強用藥交代，在靜脈滴注藥物過程中應嚴密觀察患者的基本情況(是否有胸悶、氣急、呼吸困難及大汗淋漓等情況)；一旦患者出現(xiàn)過敏反應，必須立刻停止用藥，過敏情況嚴重者，應使用腎上腺素等進行急救[9-10]。

3.3　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的高發(fā)人群

>60歲老年人使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的發(fā)生率最高，這應該與老年人體質下降、合并其他疾病及聯(lián)合用藥有關，而且老年患者腎臟清除率也較低。本調查中，8例60歲以上患者發(fā)生了過敏性體克；4例64歲大葉性肺炎患者發(fā)生了剝脫性皮炎。剝脫性皮炎是一種重癥皮膚疾病，表現(xiàn)為全身皮膚彌漫性紅腫、鱗片狀或葉片狀脫皮，還伴有肝腎損傷和食管破裂等情況，嚴重者會因器官衰竭而死亡[9]。因此，老年患者特別是同時存在多種合并癥的患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，一定要注意藥物的劑量和聯(lián)合用藥情況[11]。藥物劑量應根據患者的肌酐清除率來計算，老年人的腎功能呈不同程度減退，肌酐水平在正常范圍內，不代表肌酐清除率也在正常范圍內，故應根據肌酐水平、年齡及體質量，按照公式計算出肌酐清除率，再決定藥物的劑量[12]。同時，注意聯(lián)合用藥情況，蛋白類藥物也可引起過敏反應，如果聯(lián)合用藥中有氨基酸、脂肪乳類制劑，應盡量錯開用藥時間，以減少過敏反應，同時便于準確判斷是何藥所致過敏[13]。

總之，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于青霉素類+β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，藥物本身不是致敏原，引起過敏的原因是生產合成過程中的雜質青霉噻唑等高聚物。青霉噻唑高聚物進入體內后，與體內組織蛋白形成全抗原，引起過敏反應。在藥物的運輸、使用過程中，溫度、光照及金屬離子等因素也會引起雜質增加[4]。醫(yī)院各部門均應在減少ADR的發(fā)生方面起到重要作用。藥劑部門應采購質量有保證的廠家的藥品；藥庫驗收人員在驗收時，應嚴密監(jiān)測運送到的藥品是否符合儲存溫度，應放置于陰涼庫避光儲存；護理部門用藥時，藥物稀釋后應馬上使用，藥液現(xiàn)配現(xiàn)用。只有從多方面入手，才能減少ADR的發(fā)生。