莊星星，李　霽，李　萌，倪受東

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院藥劑科，安徽 巢湖　238000)

丙戊酸(valproic acid，VPA)為臨床一線廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種類(lèi)型的癲癇均有良好療效。其有效治療范圍為50～100 mg/L。臨床資料表明，臨床上監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度時(shí)，常規(guī)給藥劑量下通常有50%左右患者的血藥濃度低于或超出有效治療范圍[1]。VPA血藥濃度除與藥物劑型和劑量相關(guān)外，還受聯(lián)合用藥、藥物基因多態(tài)性和患者生理、病理狀況等諸多因素影響[2-4]?，F(xiàn)回顧性調(diào)查分析安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)近年來(lái)VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)的病例，初步分析年齡、性別、VPA劑型、服藥劑量及聯(lián)合用藥與VPA血藥濃度的相關(guān)性，以期為臨床藥師為服用VPA患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供理論參考。

1　資料與方法

1.1　資料來(lái)源

將2015年1月至2017年6月于我院接受VPA治療并監(jiān)測(cè)血藥濃度的330例住院或門(mén)診患者中，血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果未達(dá)到或超過(guò)有效治療范圍者納入本調(diào)查范圍，共納入144例(占43.64%)。收集整理監(jiān)測(cè)日期、患者姓名、病歷號(hào)、性別、年齡、臨床診斷、VPA用法與用量、聯(lián)合用藥情況(合用藥品及其用法與用量)和血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果等。VPA劑型包括普通片劑(湖南省湘中制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43020874；規(guī)格：200 mg×100片/瓶)和緩釋片劑(賽諾菲 (杭州)制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595；規(guī)格：500 mg×30片/瓶)，劑量為200～1 200 mg/d，分1～3次服用

1.2　監(jiān)測(cè)方法

所有患者服用VPA達(dá)穩(wěn)態(tài)(5～7 d)后，于清晨服藥前采血測(cè)定其VPA谷濃度。VPA血藥濃度測(cè)定采用高效液相色譜法(Agilent 1260型高效液相色譜儀，美國(guó)安捷倫公司)，樣本均為血清，以環(huán)乙烷羧酸為內(nèi)標(biāo)物，以2-溴代苯乙酮和三乙胺為衍生化劑，按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測(cè)定，質(zhì)控誤差≤15%。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)患者的基本情況

144例VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)患者中，男性86例，女性58例；年齡4～90歲，平均(43.79±21.53)歲；單獨(dú)使用VPA 59例，聯(lián)合用藥85例。

2.2　VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與患者年齡的關(guān)系

<18歲患者中，VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于超標(biāo)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.46，P=0.03)；其他兩個(gè)年齡段患者中VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)病例數(shù)所占比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　不同年齡段患者VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 1　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different age groups

2.3　VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與患者性別的關(guān)系

男性、女性患者中VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)病例數(shù)所占比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　不同性別患者VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 2　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different gender groups

2.4　VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與VPA劑型的關(guān)系

VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)患者中，服用普通片劑病例數(shù)所占比例明顯高于服用緩釋片者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.10，P=0.04)；服用普通片劑的患者中，丙戊酸血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于丙戊酸血藥濃度超標(biāo)者，差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.88，P=0.01)，見(jiàn)表3。

表3　服用不同劑型患者VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 3　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different dosage

2.5　VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與日服藥劑量的關(guān)系

VPA日服藥劑量≤500 mg的患者中，血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于超標(biāo)者(χ2=5.34，P=0.02)；VPA日服藥劑量≥1 000 mg的患者中，血藥濃度超標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于未達(dá)標(biāo)者(χ2=4.2，P=0.04)；日服藥劑量≥1 000 mg患者中血藥濃度超標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于日服藥劑量500～1 000 mg者(χ2=5.53，P=0.02)和≤500 mg者(χ2=5.58，P=0.02)，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4　不同日服藥劑量患者VPA血藥濃度超標(biāo)/未達(dá)標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 4　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different daily dose

2.6　VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與聯(lián)合用藥的關(guān)系

在臨床上，VPA多與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉及拉莫三嗪等抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用。本研究中，僅考慮VPA與其他抗癲癇藥的聯(lián)合應(yīng)用，其他非抗癲癇藥與VPA的聯(lián)合應(yīng)用情況不予考慮。分析結(jié)果顯示，單獨(dú)使用VPA的患者中，血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯低于聯(lián)合用藥者(χ2=9.05，P=0.00)，血藥濃度超標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于聯(lián)用藥物者(χ2=66.96，P=0.00)，差異均有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表5　單獨(dú)使用VPA及與其他抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用患者血藥濃度未達(dá)標(biāo)/超標(biāo)監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 5　Monitoring results of substandard/exceed standard serum concentration of patients treated with VPA alone and in combination with other antiepileptic drugs

3　討論

3.1　服藥依從性與VPA血藥濃度的相關(guān)性

治療依從性是指患者對(duì)規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度，即患者對(duì)按醫(yī)囑治療(包括服藥、定期復(fù)診及生活方式等)的執(zhí)行程度，屬于行為科學(xué)范疇。Hovinga等[5]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者治療不依從率為29%，其中，未成年人長(zhǎng)期服用抗癲癇藥不依從行為發(fā)生率為25%～50%。Lusic等[6-7]也曾報(bào)道，癲癇治療失敗的最主要原因是不按醫(yī)囑服藥，即不依從治療，突然停藥、換藥或私自將藥物減量服用將會(huì)導(dǎo)致血中抗癲癇藥濃度降低，導(dǎo)致抗癲癇治療失敗。國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)臨床觀察的結(jié)果也指出，青少年患者服藥依從性較差，往往漏服、擅自停藥及服藥間隔不規(guī)則而導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)，治療效果不佳[8-9]。本調(diào)查結(jié)果顯示，<18歲患者中VPA血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于超標(biāo)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過(guò)與患者家屬溝通發(fā)現(xiàn)，部分青少年患者多存在漏服藥、拒服藥以及擅自停藥等情況，從而導(dǎo)致VPA血藥濃度降低。臨床藥師在對(duì)青少年癲癇患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，對(duì)其家長(zhǎng)及監(jiān)護(hù)人加強(qiáng)用藥依從性教育顯得非常重要。

3.2　劑型對(duì)VPA血藥濃度的影響

緩釋制劑是指使用新型制劑技術(shù)，使藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝和排泄過(guò)程得到延緩，從而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的一種制劑。相對(duì)于普通片劑，緩釋制劑可以減少服用次數(shù)，尤其對(duì)服藥依從性較差的患者，可以提高其臨床治療依從性；此外，緩釋制劑避免了藥物濃度的“峰谷”現(xiàn)象，在降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的同時(shí)，也減少了治療藥物的日服藥劑量[10-11]。本調(diào)查結(jié)果顯示，服用VPA普通片劑的患者中，血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于服用緩釋片劑者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析原因，包括2個(gè)方面：一方面，VPA普通片劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快、代謝快和維持時(shí)間短，體內(nèi)代謝有“峰谷”現(xiàn)象；另一方面，監(jiān)測(cè)的VPA血藥濃度多為次日早晨空腹血藥濃度，使緩釋片劑相比于普通片劑血藥濃度更穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)更加明顯。

3.3　聯(lián)合用藥對(duì)VPA血藥濃度的影響

臨床對(duì)癲癇的藥物治療多主張單藥原則，但單藥治療有效率僅為70%[12]。為了確保臨床療效，臨床多采用聯(lián)合用藥的抗癲癇治療方案，目前與VPA聯(lián)合應(yīng)用的藥物多為拉莫三嗪、卡馬西平、苯巴比妥及苯妥英鈉等?？R西平、苯巴比妥和苯妥英鈉均為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能夠增強(qiáng)肝藥酶CYP活性，加速VPA經(jīng)肝臟的代謝，使其清除率增加、半衰期縮短，導(dǎo)致其血藥濃度降低[13]。本調(diào)查結(jié)果顯示，單獨(dú)使用VPA的患者中，血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯低于聯(lián)合用藥者，血藥濃度超標(biāo)病例數(shù)所占比例明顯高于聯(lián)用藥物者，差異均有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。除卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉可降低VPA血藥濃度外，單獨(dú)使用VPA抗癲癇治療時(shí)，日服藥劑量往往比聯(lián)合用藥時(shí)更高，因此，單獨(dú)使用VPA時(shí)的血藥濃度也更高。

3.4　個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)

近年來(lái)，隨著臨床藥學(xué)工作在各醫(yī)院的蓬勃開(kāi)展，臨床藥師在病房開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的工作也越來(lái)越普遍。對(duì)癲癇患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，除注意臨床療效外，抗癲癇藥的不良反應(yīng)也是臨床藥師日常藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要內(nèi)容，不僅限于對(duì)肝腎功能、血常規(guī)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，還應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)抗癲癇藥的其他不良反應(yīng)，如嗜睡、頭暈、記憶力減退、脫發(fā)及體質(zhì)量改變等。其次，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行服藥依從性教育。研究資料表明，僅70%的癲癇患者宣稱(chēng)從未漏服藥物，大部分成年患者每個(gè)月會(huì)漏服1或2次藥物，48%的患者服用規(guī)定劑量的1/3或更少的抗癲癇藥[14-15]。本調(diào)查中多次見(jiàn)到未成年患者VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果為“未檢出”的情況。因此，對(duì)未成年患者及其監(jiān)護(hù)人加強(qiáng)服藥依從性教育，顯得十分必要。

綜上所述，VPA血藥濃度存在個(gè)體差異，臨床進(jìn)行VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)很有必要。臨床藥師在對(duì)不同患者服用丙戊酸進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，應(yīng)有不同的側(cè)重點(diǎn)。例如，針對(duì)老年患者，由于其機(jī)體耐受性不佳，應(yīng)多關(guān)注可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)；而針對(duì)未成年患者，由于其多存在服藥依從性差的問(wèn)題，應(yīng)對(duì)患者及其監(jiān)護(hù)人加強(qiáng)服藥依從性教育。總之，應(yīng)為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證臨床安全、有效用藥。