王 慧 張 瑋

1.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院 (上海， 200125) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肝病科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝疾病，作為單純性脂肪肝發(fā)展為肝纖維化的一段病理階段，常見(jiàn)于肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征患者[1，2]。上海市浦南醫(yī)院劉智華主任醫(yī)師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合NASH的中醫(yī)病因病機(jī)特點(diǎn)，自創(chuàng)丹芍疏肝顆粒(專利號(hào)：ZL1163720)聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療NASH取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月-2016年5月上海市浦南醫(yī)院中醫(yī)肝病門(mén)診濕熱內(nèi)蘊(yùn)兼肝郁脾虛型 NASH 患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表分為聯(lián)合治療組、基礎(chǔ)治療組，每組50例。聯(lián)合治療組男27例，女23例，年齡23～65歲，平均(45.94±12.03)歲；基礎(chǔ)治療組男24例，女26例，年齡21～63歲，平均(44.60±11.67)歲。兩組患者在性別、年齡、病程、病情方面比較，差異無(wú)顯著性意義，具有可比性。

1.2 病例選擇 符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡在18～65歲之間，排除合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎疾病患者及哺乳期婦女，排除營(yíng)養(yǎng)不良、慢性心衰所致的脂肪肝以及Reye綜合征、β脂蛋白缺乏癥、單純性脂肪肝患者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版)[3]中濕熱內(nèi)蘊(yùn)兼肝郁脾虛證的主癥及次癥進(jìn)行了明確的量化，提供了更為準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥(0～6分)：①脘脅腹痛；②腹脹；③乏力；④便溏不爽；⑤口干而苦。次癥(0～3分)：①善太息；②腸鳴矢氣；③肢體困重；④自汗。舌脈(各記1分)：①舌苔白膩或黃膩；②脈弦或細(xì)。辯證要求：主癥3項(xiàng)都必備，次癥必備1項(xiàng)，舌脈必備1項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)必備及次癥2項(xiàng)必備，舌脈必備1項(xiàng)，即辨證成立。

1.3.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》制定[4]。

1.4 治療方法

1.4.1 一般治療 兩組患者均采用一般治療，包括①健康教育；②控制飲食，以低脂肪、低碳水化合物、高蛋白飲食為主；③適當(dāng)休息；④保持心情舒暢。8周為1個(gè)療程，3個(gè)療程后評(píng)定療效。

1.4.2 聯(lián)合治療組 治宜疏肝理氣、健脾化濕、清熱解毒。方選丹芍疏肝顆粒(組成：黃芪 8 g，茵陳9 g，板藍(lán)根、敗醬草、首烏藤各12 g，丹參、赤芍、郁金、制香附、虎杖、山楂、萊菔子各6 g，柴胡、當(dāng)歸、艾葉、制五味子各5 g。上海玉安制藥有限公司生產(chǎn)，12 g/袋；滬藥制字：Z09130001，生產(chǎn)批號(hào)：130406)，開(kāi)水沖服，2袋/次，3次/d。另口服水飛薊賓膠囊(天津天士力制藥股份有限公司，批號(hào)：450707024)，3粒/次，3次/d。

1.4.3 基礎(chǔ)治療組 患者口服水飛薊賓膠囊3粒/次，3次/d。

1.5 觀察指標(biāo)

①觀察患者脘脅腹痛、腹脹、乏力、便溏不爽、口干而苦、善太息、腸鳴矢氣、肢體困重、自汗等癥狀的改善情況，每個(gè)療程記錄1次。②生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)；胰島素指數(shù)(IR)=(FINS×FPG)/22.5。生化指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科完成，治療前、治療8周、16周及24周時(shí)各記錄1次。③B超于治療前、治療16周、24周時(shí)各檢查1次，由本院同一技師采用輕中重評(píng)價(jià)脂肪肝程度。

1.6 證候積分 積分計(jì)算公式(尼莫地平法)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：證候積分減少≥95%，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)均正常，B超結(jié)果示脂肪肝消失。顯效：70%≤證候積分較少<95%，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)顯著改善，B超結(jié)果下降2個(gè)等級(jí)。有效：30%≤癥候積分減少<70%，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果改善仍未恢復(fù)正常，B超結(jié)果下降1個(gè)等級(jí)。無(wú)效：癥候積分減少不足30%，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果無(wú)變化或升高，B超結(jié)果無(wú)變化或加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者B超改善情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者B超改善程度比較 [n(%)]

與基礎(chǔ)治療組比較，△P<0.05

2.2 兩組患者治療前及治療不同時(shí)段中醫(yī)證候積分情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)段中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較,**P<0.01；與基礎(chǔ)治療組同時(shí)段比較，△△P<0.01

2.3 兩組患者不同時(shí)段肝功能變化情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)段肝功能結(jié)果比較

與本組治療前比較，**P<0.01；與基礎(chǔ)治療組同時(shí)段比較，△P<0.05；△△P<0.01

2.4 兩組患者血脂變化情況 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不同時(shí)段血脂變化比較

與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；△與基礎(chǔ)治療組同時(shí)段比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.5 兩組患者血糖變化情況 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不同時(shí)段血糖結(jié)果比較

與本組治療前比較，*P<0.05；**P<0.01；與基礎(chǔ)治療組同時(shí)段比較，△P<0.05；△△P<0.01

3 討論

目前，NASH確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，胰島素抵抗、中心性肥胖、2型糖尿病及血脂異常都是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。對(duì)于NASH發(fā)病機(jī)制的解釋占主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)是Day[6]提出的“二次打擊假說(shuō)”：太多數(shù)情況下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素(諸如遺傳、藥物等原因)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)胰島素過(guò)多引發(fā)胰島素抵抗(IR)作為首次打擊，引發(fā)脂肪變性。脂肪變性的肝細(xì)胞活力下降，這時(shí)增多的氧化代謝產(chǎn)物引發(fā)了氧化應(yīng)激作為二次打擊，使得脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化。因此，胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝紊亂是NASH發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。西醫(yī)治療主要針對(duì)病因及相關(guān)因素治療，效果不甚滿意，而中醫(yī)藥治療具有一些優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)NASH癥狀及臨床特點(diǎn)，將其歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“肝癖”、“脅痛”、“積聚”、“痞滿”等范疇[7]。最早記載可見(jiàn)于《難經(jīng)》：“肝之積，名曰肥氣”；《素問(wèn)·痹論》：“飲食自倍，腸胃乃傷”及《金匱翼·積聚統(tǒng)論》中：“積聚之病，非獨(dú)痰食氣血，即風(fēng)寒外感亦能成之”，揭示該病成因與情志、痰濕、飲食及瘀血有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為 NASH 是由于過(guò)食肥甘厚膩，傷食礙胃；或七情內(nèi)傷致肝疏泄失職，脾運(yùn)化無(wú)權(quán)，水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，氣滯血瘀而成；或久臥久坐，體豐痰盛。病位主要在肝，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎為主，標(biāo)實(shí)主要與氣滯、血瘀、痰濕有關(guān)。

丹勺疏肝顆粒中柴胡疏肝解郁理氣，是肝經(jīng)引經(jīng)藥；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；丹參、郁金、赤芍清熱活血祛瘀；香附理氣，合萊菔子消食除脹，降氣化痰；山楂消食化積、行氣散瘀；虎杖清熱、利濕、破瘀，與茵陳合用合奏清熱利膽退黃之效；敗醬草、板藍(lán)根清熱解毒；艾葉溫胃；首烏藤養(yǎng)心，安神，通絡(luò)；五味子收斂固澀，補(bǔ)腎寧心。諸藥共奏疏肝清熱，祛濕化瘀之效。現(xiàn)代藥理研究也表明，柴胡、丹參、赤芍、山楂等藥具有降低血清膽固醇、甘油三酯水平，改善肝細(xì)胞脂肪浸潤(rùn)，抗肝細(xì)胞損傷，改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的作用。

本研究結(jié)果表明：聯(lián)合治療組患者無(wú)論是臨床癥狀，還是肝功能、血脂、血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗等生化指標(biāo)及B超檢查結(jié)果均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，水飛薊賓膠囊聯(lián)合丹芍疏肝顆粒治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)兼肝郁脾虛型NASH，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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