黃培基，王林曦，顏耀斌，潘曉東，王燕萍，王 健，劉禮斌，陳 瑤

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，福建 福州 350001）

研究發(fā)現(xiàn)28%～40%的甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）患者合并有抑郁癥［1］，而抑郁癥患者患甲亢的幾率也有所提高［2］，說明此兩種疾病間存在密切關(guān)系。在甲亢治療的過程中，抑郁不利于甲狀腺功能的恢復(fù)［3］。目前治療抑郁癥的西藥仍有一定的副作用。本研究以黛力新為對照，探討舒肝解郁膠囊治療肝郁氣滯型甲亢合并抑郁癥的療效及安全性，以期為臨床用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》［4］：① 高代謝癥狀和體征；② 甲狀腺腫大和眼球突出；③ 血清 FT3、FT4增高，sTSH下降；④ TRAb、TpoAb陽性。抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［5］。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》［7］中肝郁氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)：頸前腫脹、目突腫脹、心煩易怒、胸悶嘆息、失眠、多夢、口干、口苦、頭暈、頭痛、精神抑郁、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。由中醫(yī)科醫(yī)師專人負責(zé)中醫(yī)辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；② 性別不限，年齡＞18歲；③漢密頓抑郁量表評分（Hamilton depression scale，HAMD）［8］20～35 分；④ 自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 合并其他甲狀腺疾病或下丘腦、垂體等其他內(nèi)分泌疾病者；② 合并自身免疫性疾病者；③ 有嚴(yán)重軀體癥狀、自殺傾向或既往精神病史者；④ 對本研究藥物過敏者；⑤ 妊娠期和哺乳期婦女；⑥ 依從性差者。

1.5 一般資料 選取2013年1月—2017年6月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科、中醫(yī)科、神經(jīng)內(nèi)科住院及門診就診的肝郁氣滯型甲亢合并抑郁癥的患者107例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，其中對照組脫落7例，觀察組脫落6例，最后進入分析對照組和觀察組各47例。2組脫落后病例性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 2組一般資料比較（x±s）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予甲亢健康知識講座，嚴(yán)格忌碘飲食，心理疏導(dǎo)，根據(jù)病情選用他巴唑或者丙硫氧嘧啶控制甲亢，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司）治療，每次10.5 mg，每日早午餐后口服。4周為1個療程，共治療2個療程。

2.1.2 觀察組 予舒肝解郁膠囊（成都康弘制藥有限公司），每次2粒，每日早晚餐后口服。4周為1個療程，共治療2個療程。

2.2 觀察指標(biāo)和方法

2.2.1 指標(biāo)檢測 觀察2組治療前后FT3、FT4、sTSH、TpoAb、TRAb、肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等指標(biāo)。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］中甲狀腺機能亢進癥證候積分評分標(biāo)準(zhǔn)對2組治療前、治療后4周及治療后8周進行評分。主癥：頸部腫大、消瘦、心悸、多食、易饑、惡熱、煩躁易怒、情志抑郁；次癥：手指顫動、眠差、眼干。主癥按無、輕、中、重分別予 0、2、4、6 分，次癥按無、輕、中、重分別予 0、1、2、3 分。

2.2.3 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］判定。① 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；② 顯效：中醫(yī)臨床癥狀體征明顯改善，證候積分減少≥70%；③ 有效：中醫(yī)臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；④ 無效：中醫(yī)臨床癥狀體征無明顯改善甚或加重，證候積分減少＜30%。

2.2.4 HAMD評分 采用24項版本HAMD量表［8］對2組治療前后抑郁狀態(tài)進行評估，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的人員采用交談與觀察的方式在檢查結(jié)束后對患者分別獨立評分。① 總分＜7分：正常；② 總分7～17分：可能有抑郁癥；③ 總分17～24分：肯定有抑郁癥。

2.2.5 抑郁癥療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻［9］擬定，① HAMD減分率≥75%為痊愈；② HAMD減分率≥50%為顯效；③HAMD減分率≥25%為有效；④HAMD減分率＜25%為無效。

HAMD減分率／%＝（治療前HAMD評分－治療后HAMD評分）／治療前HAMD評分×100%

2.2.6 不良反應(yīng)情況 采用副作用量表（TESS）評定治療前后不良反應(yīng)。

2.2.7 隨訪 治療結(jié)束后隨訪痊愈、顯效、有效病例觀察復(fù)發(fā)情況，每4周隨訪1次，共隨訪6個月。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國抑郁障礙防治指南》［10］。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（x±s） 分

3.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較

3.3 2組治療前后HAMD評分比較 見表4。

表4 2組治療前后HAMD評分比較（x±s）

3.4 2組治療前后甲狀腺指標(biāo)比較 見表5。

表5 2組治療前后甲狀腺指標(biāo)比較（x±s）

3.5 甲狀腺相關(guān)指標(biāo)與HAMD評分相關(guān)性 94例患者治療前的FT4、TpoAb、TRAb與HAMD評分呈正相關(guān)（P＜0.01），r值分別為 0.324、0.424、0.545；sTSH與 HAMD評分呈負相關(guān)（P＜0.05），r值為-0.241，而FT3與HAMD評分無明顯相關(guān)性。2組FT3、FT4、TpoAb、TRAb 治療前后差值與 HAMD 減分率呈正相關(guān)（P＜0.01），r值分別為 0.397、0.405、0.706、0.514。sTSH治療前后差值與HAMD減分率無明顯相關(guān)。

3.6 2組抑郁癥療效比較 見表6。

3.7 2組復(fù)發(fā)情況比較 見表7。

3.8 2組不良反應(yīng)情況比較 所有不良反應(yīng)均比較輕，無需停藥，見表8。

表6 2組抑郁癥療效比較

表7 2組復(fù)發(fā)情況比較

表8 2組不良反應(yīng)情況比較

4 討 論

中醫(yī)將甲亢歸于“癭病”，癭病一名首見于《諸病源候論·癭候》，并指出癭病的病因主要由情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜等因素引起，以氣滯、痰凝、血瘀壅結(jié)于頸前為基本病機。甲亢中醫(yī)辨證之一為肝郁氣滯型，長期忿郁、惱怒、憂愁思慮使肝失條達，氣機郁滯，津聚痰凝，發(fā)為本病。飲食失調(diào)或五味偏嗜，水土失宜，一則影響脾胃功能，勞倦傷脾而引起肝失疏泄；二則影響氣血的正常運行，痰氣瘀積頸前則發(fā)為本病?！夺t(yī)確·郁》：“郁而不舒，而皆肝木之病矣?！币钟舭Y中醫(yī)辨證之一亦為肝郁氣滯，郁怒不伸，肝失條達，肝氣橫逆，脾胃受克，或上犯心神，氣郁化火。癥見精神抑郁，胸部悶塞，夜不能寐，治療上應(yīng)結(jié)合患者臨床證候進行中醫(yī)辨證施治。

研究表明甲亢與抑郁、焦慮等情緒障礙性疾病存在共存現(xiàn)象，表現(xiàn)為情緒低落，悲觀消極，反應(yīng)遲鈍，興趣下降。目前對甲狀腺功能異常導(dǎo)致抑郁的發(fā)病原理尚不明確，有研究認為甲亢早期腎上腺皮質(zhì)功能常常表現(xiàn)非?；钴S，而抑郁癥患者也存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能活躍狀態(tài)，甲亢由于受到甲狀腺激素的長期刺激，使去甲腎上腺素神經(jīng)系統(tǒng)活化而導(dǎo)致去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，從而引發(fā)雙向情感障礙。這些心理問題可能加重甲亢病情，從而影響患者的預(yù)后。

舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加兩味藥組成的純中藥復(fù)合制劑。其中貫葉金絲桃用于治療精神性疾病已有幾百年的歷史，在德國貫葉金絲桃提取物已被正式批準(zhǔn)為治療抑郁癥藥物，其可能的抗抑郁機制為抑制中樞的5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，使突觸間隙的單胺遞質(zhì)濃度升高，以及對單胺氧化酶的抑制作用而產(chǎn)生抗抑郁效果［11-12］。刺五加為五加科植物，刺五加的干燥根及根莖，《名醫(yī)別錄》及《神農(nóng)本草經(jīng)》都記載其“補中、益精、堅筋骨、強志意”功效。從本組研究資料可知單純應(yīng)用抗抑郁西藥有一定的副作用，患者難以輕易接受，影響患者的依從性，且具有身體的依賴性，影響生活質(zhì)量。而具有抗抑郁作用的舒肝解郁膠囊不良反應(yīng)少，能夠較好被患者耐受，依從性好。

本研究結(jié)果顯示：FT4、sTSH、TpoAb、TRAb 與HAMD評分有相關(guān)性，且治療前后甲狀腺功能FT3、FT4差值、TpoAb、TRAb差值與HAMD評分呈正相關(guān)，提示抑郁狀態(tài)與甲亢免疫指標(biāo)的關(guān)系密切，且抑郁狀態(tài)的改善與甲狀腺功能的免疫功能的改善是相輔相成，互相促進。甲狀腺相關(guān)抗體與抑郁癥的發(fā)生有密切關(guān)系，特別是 TpoAb［13］。

本研究表明：舒肝解郁膠囊較黛力新復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)少，可顯著改善患者的服藥依從性和心理負擔(dān)。甲亢患者積極控制抑郁癥不容小覷，而舒肝解郁膠囊治療甲亢合并抑郁癥可能是一種安全、有效的治療方法。

［1］ BUNEVICIUS R，VELICKIENE D，PRANGE AJ JR.Mood and anxiety disorders in women with treated hyperthyroidism and ophthalmopathy caused by Graves'disease ［J］.Gen Hosp Psychiatry，2005，27（2）：133-139.

［2］ WU E L，CHIEN I C，LIN C H，et al.Increased risk of hypothyroidism and hyperthyroidism in patients with major depressive disorder：a population-based study ［J］.J Psychosom Res，2013，74（3）：233-237.

［3］ FUKAO A，TAKAMATSU J，KUBOTA S，et al.The thyroid function of Graves'disease patients is aggravated by depressive personality during antithyroid drug treatment ［J］.Biopsychosoc Med，2011，5：9.

［4］ 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：712-721.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會精神科學(xué)會.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)［S］.3版.濟南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001：180.

［6］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：237.

［7］ 國家技術(shù)監(jiān)督局.中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分［S］.北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997：13-51.

［8］ 張明園.精神科評定量表手冊［M］.2版.長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1998：121-126.

［9］ 龔緒麟.抑郁癥［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：712-721.

［10］李凌江，馬辛.中國抑郁障礙防治指南［S］.2版.北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2015：48.

［11］ CRUPI R，MAZZON E，MARINO A，et al.Hypericum perforatum treatment：effect on behaviour and neurogenesis in a chronic stress model in mice ［J］.BMC Complement Altern Med，2011，11：7.

［12］ SHELTON R C，KELLER M B，GELENBERG A，et al.Effectiveness of St John's wort in major depression：a randomized controlled trial ［J］.JAMA，2001，285（15）：1978-1986.

［13］ CARTA M G，LOVISELLI A，HARDOY M C，et al.The link between thyroid autoimmunity（antithyroid peroxidase autoantibodies） with anxiety and mood disorders in the community：a field of interest for public health in the future ［J］.BMC Psychiatry，2004，4：25.