黃培基，王林曦，顏耀斌，潘曉東，王燕萍，王 健，劉禮斌，陳 瑤

（福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院，福建 福州 350001）

研究發(fā)現(xiàn)28%～40%的甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）患者合并有抑郁癥［1］，而抑郁癥患者患甲亢的幾率也有所提高［2］，說明此兩種疾病間存在密切關系。在甲亢治療的過程中，抑郁不利于甲狀腺功能的恢復［3］。目前治療抑郁癥的西藥仍有一定的副作用。本研究以黛力新為對照，探討舒肝解郁膠囊治療肝郁氣滯型甲亢合并抑郁癥的療效及安全性，以期為臨床用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標準 甲亢診斷標準參照《內(nèi)科學》［4］：① 高代謝癥狀和體征；② 甲狀腺腫大和眼球突出；③ 血清 FT3、FT4增高，sTSH下降；④ TRAb、TpoAb陽性。抑郁癥診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準》［5］。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］和《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》［7］中肝郁氣滯證辨證標準：頸前腫脹、目突腫脹、心煩易怒、胸悶嘆息、失眠、多夢、口干、口苦、頭暈、頭痛、精神抑郁、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。由中醫(yī)科醫(yī)師專人負責中醫(yī)辨證。

1.3 納入標準 ① 符合診斷及辨證標準；② 性別不限，年齡＞18歲；③漢密頓抑郁量表評分（Hamilton depression scale，HAMD）［8］20～35 分；④ 自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 合并其他甲狀腺疾病或下丘腦、垂體等其他內(nèi)分泌疾病者；② 合并自身免疫性疾病者；③ 有嚴重軀體癥狀、自殺傾向或既往精神病史者；④ 對本研究藥物過敏者；⑤ 妊娠期和哺乳期婦女；⑥ 依從性差者。

1.5 一般資料 選取2013年1月—2017年6月于福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科、中醫(yī)科、神經(jīng)內(nèi)科住院及門診就診的肝郁氣滯型甲亢合并抑郁癥的患者107例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，其中對照組脫落7例，觀察組脫落6例，最后進入分析對照組和觀察組各47例。2組脫落后病例性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 2組一般資料比較（x±s）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予甲亢健康知識講座，嚴格忌碘飲食，心理疏導，根據(jù)病情選用他巴唑或者丙硫氧嘧啶控制甲亢，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司）治療，每次10.5 mg，每日早午餐后口服。4周為1個療程，共治療2個療程。

2.1.2 觀察組 予舒肝解郁膠囊（成都康弘制藥有限公司），每次2粒，每日早晚餐后口服。4周為1個療程，共治療2個療程。

2.2 觀察指標和方法

2.2.1 指標檢測 觀察2組治療前后FT3、FT4、sTSH、TpoAb、TRAb、肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等指標。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］中甲狀腺機能亢進癥證候積分評分標準對2組治療前、治療后4周及治療后8周進行評分。主癥：頸部腫大、消瘦、心悸、多食、易饑、惡熱、煩躁易怒、情志抑郁；次癥：手指顫動、眠差、眼干。主癥按無、輕、中、重分別予 0、2、4、6 分，次癥按無、輕、中、重分別予 0、1、2、3 分。

2.2.3 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］判定。① 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；② 顯效：中醫(yī)臨床癥狀體征明顯改善，證候積分減少≥70%；③ 有效：中醫(yī)臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；④ 無效：中醫(yī)臨床癥狀體征無明顯改善甚或加重，證候積分減少＜30%。

2.2.4 HAMD評分 采用24項版本HAMD量表［8］對2組治療前后抑郁狀態(tài)進行評估，由2名經(jīng)過培訓的人員采用交談與觀察的方式在檢查結(jié)束后對患者分別獨立評分。① 總分＜7分：正常；② 總分7～17分：可能有抑郁癥；③ 總分17～24分：肯定有抑郁癥。

2.2.5 抑郁癥療效判定標準 參照文獻［9］擬定，① HAMD減分率≥75%為痊愈；② HAMD減分率≥50%為顯效；③HAMD減分率≥25%為有效；④HAMD減分率＜25%為無效。

HAMD減分率／%＝（治療前HAMD評分－治療后HAMD評分）／治療前HAMD評分×100%

2.2.6 不良反應情況 采用副作用量表（TESS）評定治療前后不良反應。

2.2.7 隨訪 治療結(jié)束后隨訪痊愈、顯效、有效病例觀察復發(fā)情況，每4周隨訪1次，共隨訪6個月。復發(fā)標準參照《中國抑郁障礙防治指南》［10］。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（x±s） 分

3.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較

3.3 2組治療前后HAMD評分比較 見表4。

表4 2組治療前后HAMD評分比較（x±s）

3.4 2組治療前后甲狀腺指標比較 見表5。

表5 2組治療前后甲狀腺指標比較（x±s）

3.5 甲狀腺相關指標與HAMD評分相關性 94例患者治療前的FT4、TpoAb、TRAb與HAMD評分呈正相關（P＜0.01），r值分別為 0.324、0.424、0.545；sTSH與 HAMD評分呈負相關（P＜0.05），r值為-0.241，而FT3與HAMD評分無明顯相關性。2組FT3、FT4、TpoAb、TRAb 治療前后差值與 HAMD 減分率呈正相關（P＜0.01），r值分別為 0.397、0.405、0.706、0.514。sTSH治療前后差值與HAMD減分率無明顯相關。

3.6 2組抑郁癥療效比較 見表6。

3.7 2組復發(fā)情況比較 見表7。

3.8 2組不良反應情況比較 所有不良反應均比較輕，無需停藥，見表8。

表6 2組抑郁癥療效比較

表7 2組復發(fā)情況比較

表8 2組不良反應情況比較

4 討 論

中醫(yī)將甲亢歸于“癭病”，癭病一名首見于《諸病源候論·癭候》，并指出癭病的病因主要由情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜等因素引起，以氣滯、痰凝、血瘀壅結(jié)于頸前為基本病機。甲亢中醫(yī)辨證之一為肝郁氣滯型，長期忿郁、惱怒、憂愁思慮使肝失條達，氣機郁滯，津聚痰凝，發(fā)為本病。飲食失調(diào)或五味偏嗜，水土失宜，一則影響脾胃功能，勞倦傷脾而引起肝失疏泄；二則影響氣血的正常運行，痰氣瘀積頸前則發(fā)為本病?！夺t(yī)確·郁》：“郁而不舒，而皆肝木之病矣?！币钟舭Y中醫(yī)辨證之一亦為肝郁氣滯，郁怒不伸，肝失條達，肝氣橫逆，脾胃受克，或上犯心神，氣郁化火。癥見精神抑郁，胸部悶塞，夜不能寐，治療上應結(jié)合患者臨床證候進行中醫(yī)辨證施治。

研究表明甲亢與抑郁、焦慮等情緒障礙性疾病存在共存現(xiàn)象，表現(xiàn)為情緒低落，悲觀消極，反應遲鈍，興趣下降。目前對甲狀腺功能異常導致抑郁的發(fā)病原理尚不明確，有研究認為甲亢早期腎上腺皮質(zhì)功能常常表現(xiàn)非?；钴S，而抑郁癥患者也存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能活躍狀態(tài)，甲亢由于受到甲狀腺激素的長期刺激，使去甲腎上腺素神經(jīng)系統(tǒng)活化而導致去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，從而引發(fā)雙向情感障礙。這些心理問題可能加重甲亢病情，從而影響患者的預后。

舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加兩味藥組成的純中藥復合制劑。其中貫葉金絲桃用于治療精神性疾病已有幾百年的歷史，在德國貫葉金絲桃提取物已被正式批準為治療抑郁癥藥物，其可能的抗抑郁機制為抑制中樞的5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，使突觸間隙的單胺遞質(zhì)濃度升高，以及對單胺氧化酶的抑制作用而產(chǎn)生抗抑郁效果［11-12］。刺五加為五加科植物，刺五加的干燥根及根莖，《名醫(yī)別錄》及《神農(nóng)本草經(jīng)》都記載其“補中、益精、堅筋骨、強志意”功效。從本組研究資料可知單純應用抗抑郁西藥有一定的副作用，患者難以輕易接受，影響患者的依從性，且具有身體的依賴性，影響生活質(zhì)量。而具有抗抑郁作用的舒肝解郁膠囊不良反應少，能夠較好被患者耐受，依從性好。

本研究結(jié)果顯示：FT4、sTSH、TpoAb、TRAb 與HAMD評分有相關性，且治療前后甲狀腺功能FT3、FT4差值、TpoAb、TRAb差值與HAMD評分呈正相關，提示抑郁狀態(tài)與甲亢免疫指標的關系密切，且抑郁狀態(tài)的改善與甲狀腺功能的免疫功能的改善是相輔相成，互相促進。甲狀腺相關抗體與抑郁癥的發(fā)生有密切關系，特別是 TpoAb［13］。

本研究表明：舒肝解郁膠囊較黛力新復發(fā)率低，不良反應少，可顯著改善患者的服藥依從性和心理負擔。甲亢患者積極控制抑郁癥不容小覷，而舒肝解郁膠囊治療甲亢合并抑郁癥可能是一種安全、有效的治療方法。

［1］ BUNEVICIUS R，VELICKIENE D，PRANGE AJ JR.Mood and anxiety disorders in women with treated hyperthyroidism and ophthalmopathy caused by Graves'disease ［J］.Gen Hosp Psychiatry，2005，27（2）：133-139.

［2］ WU E L，CHIEN I C，LIN C H，et al.Increased risk of hypothyroidism and hyperthyroidism in patients with major depressive disorder：a population-based study ［J］.J Psychosom Res，2013，74（3）：233-237.

［3］ FUKAO A，TAKAMATSU J，KUBOTA S，et al.The thyroid function of Graves'disease patients is aggravated by depressive personality during antithyroid drug treatment ［J］.Biopsychosoc Med，2011，5：9.

［4］ 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：712-721.

［5］ 中華醫(yī)學會精神科學會.中國精神障礙分類與診斷標準［S］.3版.濟南：山東科學技術出版社，2001：180.

［6］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：237.

［7］ 國家技術監(jiān)督局.中醫(yī)臨床診療術語：證候部分［S］.北京：中國標準出版社，1997：13-51.

［8］ 張明園.精神科評定量表手冊［M］.2版.長沙：湖南科學技術出版社，1998：121-126.

［9］ 龔緒麟.抑郁癥［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：712-721.

［10］李凌江，馬辛.中國抑郁障礙防治指南［S］.2版.北京：中華醫(yī)學電子音像出版社，2015：48.

［11］ CRUPI R，MAZZON E，MARINO A，et al.Hypericum perforatum treatment：effect on behaviour and neurogenesis in a chronic stress model in mice ［J］.BMC Complement Altern Med，2011，11：7.

［12］ SHELTON R C，KELLER M B，GELENBERG A，et al.Effectiveness of St John's wort in major depression：a randomized controlled trial ［J］.JAMA，2001，285（15）：1978-1986.

［13］ CARTA M G，LOVISELLI A，HARDOY M C，et al.The link between thyroid autoimmunity（antithyroid peroxidase autoantibodies） with anxiety and mood disorders in the community：a field of interest for public health in the future ［J］.BMC Psychiatry，2004，4：25.