龐日朝，王文春，董超，袁麗，程超，劉建成，闕方緒，凌澤莎，王畫鴿，張安仁

骨量丟失是脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)常見的并發(fā)癥之一，也是SCI患者發(fā)生骨折的主要危險(xiǎn)因素。一旦發(fā)生脆性骨折，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí){生命，同時(shí)給其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而最新亞洲SCI流行病學(xué)提示SCI發(fā)病率仍有上升趨勢(shì)[1]。因此，如何預(yù)防SCI后骨量丟失是一個(gè)非常重要而且急迫的醫(yī)學(xué)難題，但截止目前包括功能性電刺激、藥物及站立行走等負(fù)重練習(xí)等方法都無法完全逆轉(zhuǎn)SCI損傷平面以下骨量丟失[2]。結(jié)合近年文獻(xiàn)報(bào)道[3-6]，負(fù)重及步行訓(xùn)練可能對(duì)SCI損傷平面以下骨量的丟失有一定抑制作用，但并未進(jìn)一步深入探討其作用機(jī)制。目前同時(shí)觀察步行訓(xùn)練對(duì)SCI患者骨密度及相關(guān)骨代謝指標(biāo)的影響尚未見報(bào)道，因此本研究通過同時(shí)觀察骨密度和骨代謝標(biāo)志物的變化來評(píng)價(jià)步行訓(xùn)練防治外傷性SCI后骨量丟失的臨床療效并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月～2017年2月在成都軍區(qū)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院的SCI患者23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：外傷所致SCI；DXA法測(cè)量腰椎或股骨骨密度T-Score≤-2.5SD或TRACP5b值高于正常值；ASIA分級(jí)A～B級(jí)；第6胸髓段及以下平面SCI；傷后2個(gè)月時(shí)；年齡18～50歲；骨密度檢查部位無金屬物；意識(shí)清醒，能正常交流；患者本人或由其授權(quán)人代簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非外傷所致SCI；非外傷性SCI所致的繼發(fā)骨量丟失；第6胸髓段以上平面SCI；骨密度檢查部位有金屬內(nèi)固定物者；合并心臟病等嚴(yán)重疾病的患者；攜帶心臟起搏器的患者；妊娠婦女。將23例患者隨機(jī)分為2組，①觀察組12例：男9例，女3例；年齡(36.94±12.57)歲；病程(2.5±1.3)個(gè)月；體重指數(shù)(22.86±1.91)kg/m2。②對(duì)照組11例：男9例，女2例；年齡(37.33±8.54)歲；病程(2.2±1.1)個(gè)月；體重指數(shù)(23.72±1.65)kg/m2。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 2組患者均在傷后2個(gè)月時(shí)入組，均采用常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練方法和藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上增加步行訓(xùn)練。①常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練方法：主要包括運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)療法。運(yùn)動(dòng)療法，包括肌肉牽張訓(xùn)練、肌力增強(qiáng)訓(xùn)練、平衡功能訓(xùn)練、站立訓(xùn)練。1～4項(xiàng)治療共30min/次，第5項(xiàng)治療30min/次，各1次/日，10d為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程；作業(yè)療法，包括轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、輪椅功能訓(xùn)練等ADL能力訓(xùn)練。共30min/次，1次/日，10d為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。②藥物治療：鈣劑，鈣爾奇D3，600mg，口服，2次/日。對(duì)患者補(bǔ)充鈣劑時(shí)必須是在患者血鈣水平正常的前提下進(jìn)行，如果患者出現(xiàn)尿路結(jié)石或嚴(yán)重便秘，則停用鈣劑。維生素D：阿法骨化醇片，0.25μg，口服，2次/日。③步行訓(xùn)練：在支具保護(hù)下，每位患者每天行走距離300m，行走50m后休息5min。設(shè)備：a.截癱行走架,波蘭PARAPODIUM牌，型號(hào)PD-180；b.截癱支具：采用無助式支具，德國奧托博克品牌，擺動(dòng)連接器17h80，由四川省八一康復(fù)中心提供。患者使用截癱行走架或截癱支具進(jìn)行治療性步行訓(xùn)練；300m/d，10d為1個(gè)療程，持續(xù)6個(gè)療程。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前及治療1及2個(gè)月時(shí)分別使用美國Ge prodigy型骨密度儀采用DXA法測(cè)量腰椎和股骨頸、股骨干和股骨全部的骨密度，其中，本研究選擇治療前后有下降趨勢(shì)的L4單個(gè)椎體和L1～4椎體節(jié)段兩處骨密度值來代表腰椎骨密度值。采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)方法測(cè)定抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tatrate Resistant Acid Phosphatase-5b，TRACP5b)、骨堿性磷酸酶(Bone Alkaline Phosphatase，BALP)、血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase，ALP)、25羥基維生素D[25(OH)Vtamin D，25(OH)D]含量。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者腰椎骨密度變化情況 治療1及2個(gè)月后，2組患者的L4、L1～4椎體骨密度均呈下降趨勢(shì)，組內(nèi)和組間比較，其差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 治療前后2組患者股骨骨密度變化情況 治療1及2個(gè)月后，2組患者的股骨頸、股骨全部骨密度均呈下降趨勢(shì)，對(duì)照組治療2個(gè)月后和治療前相比明顯下降(均P<0.05)，其他組內(nèi)和組間均數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療1及2個(gè)月后，2組患者的股骨干骨密度均呈下降趨勢(shì)，組內(nèi)和組間比較，其差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 治療前后2組患者的骨代謝標(biāo)志物變化情況 治療1個(gè)月時(shí)，2組患者TRACP5b值與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2個(gè)月后，觀察組的TRACP5b治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組治療2個(gè)月后TRACP5b值較治療前明顯升高(P<0.05)；且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組治療前后BALP、25(OH)D、血鈣、血磷、ALP的變化 治療后1、2個(gè)月后，BALP、25(OH)D、血鈣、血磷、ALP 5個(gè)指標(biāo)組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表12組治療前后各時(shí)間段L4、L1～L4骨密度比較

組別n項(xiàng)目治療前治療1個(gè)月后治療2個(gè)月后 對(duì)照組11L41．087±0．0461．061±0．0490．989±0．069 L1～L41．166±0．0691．123±0．0691．071±0．070 觀察組12L41．082±0．1181．082±0．1201．068±0．131 L1～L41．145±0．1391．138±0．1491．119±0．141

表22組治療前后各時(shí)間段股骨頸、股骨全部、股骨干骨密度比較

組別n項(xiàng)目治療前治療1個(gè)月后治療2個(gè)月后 對(duì)照組11股骨頸0．952±0．0600．880±0．0610．848±0．060a 股骨全部0．953±0．0620．896±0．0690．824±0．064a 股骨干1．060±0．0640．995±0．0640．947±0．071 觀察組12股骨頸0．951±0．1740．898±0．1840．886±0．184 股骨全部0．913±0．1020．873±0．1010．865±0．091 股骨干1．074±0．1291．035±0．1411．018±0．144

與治療前相比，aP<0.05

組別n治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月 對(duì)照組115．008±0．9836．019±1．2106．945±1．352a 觀察組125．141±0．8965．213±1．0044．963±0．825b

與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)相比，bP<0.05

組別項(xiàng)目治療前治療1個(gè)月后治療2個(gè)月后 對(duì)照組BALP(μg/L)19．425±5．48520．799±6．15824．712±6．960 (n=11)25(OH)D(nmol/L)57．790±28．22164．243±22．90273．023±20．937 血鈣(mmol/L)2．216±0．8482．225±0．8422．239±0．093 血磷(mmol/L)1．438±0．3041．520±0．2691．423±0．280 ALP(mmol/L)95．400±20．175103．300±23．44999．807±20．288 觀察組BALP(μg/L)17．029±3．88918．136±3．39519．300±4．304 (n=12)25(OH)D(nmol/L)64．541±26．93066．859±20．02471．312±21．123 血鈣(mmol/L)2．244±0．1172．232±0．1062．286±0．079 血磷(mmol/L)1．432±0．2221．481±0．2021．457±0．157 ALP(mmol/L)87．388±18．86593．256±13．22592．106±9．763

3 討論

SCI引起的骨丟失是最嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥[7]。Bauman[8]對(duì)SCI不一致的同卵雙胞胎的研究顯示，該SCI雙胞胎的損傷平面以下骨丟失在以后的幾十年中不斷增加，充分說明SCI后高強(qiáng)度的骨丟失會(huì)持續(xù)很長時(shí)間。步行能力是康復(fù)工作者提高SCI患者能力的主要目標(biāo)[9]，部分學(xué)者同時(shí)觀察了步行訓(xùn)練防治SCI后骨丟失的臨床研究。Morse等[6]發(fā)現(xiàn)步行和他汀類藥物可以減輕SCI后骨量丟失，可以預(yù)防慢性SCI導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。關(guān)晨霞等[3]觀察了40例SCI患者(包含完全性損傷32例，不完全性損傷8例)，認(rèn)為治療性站立及行走對(duì)減少SCI患者跟骨骨量的丟失有一定作用，但是不能完全逆轉(zhuǎn)SCI后骨密度的下降。本研究結(jié)果提示步行訓(xùn)練對(duì)SCI患者股骨頸、股骨全部骨量丟失的防治作用優(yōu)于對(duì)照組，而腰椎骨密度變化無差異，出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能和SCI患者康復(fù)早期開始坐輪椅，腰椎承重較早，而股骨必須是在站立或步行才開始承重有關(guān)[10]。雖然康復(fù)早期患者也進(jìn)行了電動(dòng)起立床訓(xùn)練，但站立的角度大部分并未達(dá)到90°，而且每天站立的時(shí)間較短，在應(yīng)力刺激量和時(shí)間上均不及步行訓(xùn)練。

SCI后，多種機(jī)制對(duì)骨丟失起作用，包括力學(xué)、激素和神經(jīng)系統(tǒng)的變化[11]。雖然SCI繼發(fā)骨丟失的發(fā)生機(jī)制極為復(fù)雜，并非單純由肢體廢用引起，但其中制動(dòng)仍被普遍認(rèn)為是原因之一[12]，SCI后平面以下肢體的活動(dòng)喪失或減少直接導(dǎo)致骨骼的應(yīng)力減少，無論是重力應(yīng)力刺激和肌肉收縮產(chǎn)生的應(yīng)力刺激。Gibbs[13]研究發(fā)現(xiàn)成年慢性SCI患者的肌肉密度和功能與其遠(yuǎn)端脛骨骨密度密切相關(guān)，而肌肉尺寸與脛骨干的骨骼尺寸和幾何形狀密切相關(guān)；運(yùn)動(dòng)可使血中睪酮、雌激素等性激素水平升高，促進(jìn)鈣吸收和利用，增加骨礦物質(zhì)含量[14]，改善骨皮質(zhì)血液循環(huán)，影響骨內(nèi)微電位，提高肌力，預(yù)防OP的發(fā)生；因此力學(xué)刺激對(duì)于改善SCI后骨丟失有一定的意義。步行訓(xùn)練時(shí)肢體受到應(yīng)力刺激根據(jù)Wolff定律，骨會(huì)順應(yīng)應(yīng)力刺激進(jìn)行適應(yīng)性重建，從理論上該方法存在減少骨吸收、促進(jìn)骨形成的可能性。而本研究卻發(fā)現(xiàn)步行訓(xùn)練僅抑制骨吸收而沒有促進(jìn)骨形成。這和Morse等[6]的研究結(jié)果并不一致。可能是因?yàn)楸狙芯康膶?duì)象病程是2個(gè)月，而Morse研究的對(duì)象病程平均是21個(gè)月。

SCI后骨代謝相關(guān)指標(biāo)的變化要早于骨密度的變化。多項(xiàng)研究顯示，骨吸收指標(biāo)最早可在SCI 1周后發(fā)生變化，骨形成標(biāo)志物早期變化不明顯。余文超[15]發(fā)現(xiàn)，對(duì)SCI模型大鼠術(shù)后10d的股骨遠(yuǎn)端石蠟切片進(jìn)行TRACP染色，干骺端可見大量破骨細(xì)胞聚集并附著在骨小梁上，骨吸收活性明顯比對(duì)照組增強(qiáng)。李靖[16]發(fā)現(xiàn)，SCI模型大鼠傷后1周時(shí)血鈣、尿鈣、尿鈣/肌酐升高，而ALP在傷后1周顯著下降。TRACP是良好的骨吸收標(biāo)志物[17]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SCI后早期TRACP含量即明顯增加。本研究中TRACP5b的結(jié)果說明步行訓(xùn)練能減輕骨吸收的程度，但仍無法完全使SCI后骨吸收恢復(fù)到正常水平，即兩組的干預(yù)措施均無法完全抑制SCI后骨吸收的增強(qiáng)，可能還是和其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。本研究顯示步行訓(xùn)練對(duì)SCI患者BALP、25(OH)D、血鈣、血磷、ALP的影響不大。但僅從均值來看，2組患者骨形成標(biāo)志物BALP均值均增加，反映骨形成逐漸增強(qiáng)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是觀察組通過步行訓(xùn)練使雙下肢得到重力應(yīng)力刺激并不能促進(jìn)骨形成的明顯增強(qiáng)，這一點(diǎn)值得繼續(xù)研究。

人體骨骼代謝主要有賴于骨的吸收與重塑，使之維持動(dòng)態(tài)平衡，并保持骨骼的質(zhì)量與形態(tài)[18]。缺乏應(yīng)力刺激會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收增強(qiáng)，給予應(yīng)力刺激會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，骨形成增強(qiáng)[19]。步行訓(xùn)練給予應(yīng)力刺激后破骨細(xì)胞的活性得到抑制，這一點(diǎn)容易理解，但為何卻未促進(jìn)骨形成？抑制骨吸收增強(qiáng)的機(jī)制又是什么？這些問題尚待進(jìn)一步研究。

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