徐麗麗，王云甫，王娜

[湖北省十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院) 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 十堰 442000]

癲癇（epilepsy）是一種慢性反復(fù)發(fā)作性的腦功能失常性疾患，也是由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合征[1]。腦電圖診斷主要顯示大腦神經(jīng)元的陣發(fā)性放電，但是在腦電圖上出現(xiàn)癲癇樣放電但不伴有臨床癥狀的情況不能稱之為癲癇[2]。額葉癲癇是癲癇比較常見的類型，主要表現(xiàn)為腦部額葉神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)作性運(yùn)動，可反復(fù)發(fā)作，且發(fā)作時間通常為患者的睡眠時間，嚴(yán)重影響患者的身心健康[3]。臨床手術(shù)治療額葉癲癇在早期應(yīng)用比較多，雖取得一定進(jìn)展，但手術(shù)定位較為困難，且術(shù)后可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4-5]?？拱d癇藥物屬于治療癲癇的一種重要手段，在治療額葉癲癇方面，通常首先卡馬西平，但該藥物療效不佳[6-7]。丙戊酸鈉（sodium valproate,VPA）是一種傳統(tǒng)的一線抗癲癇藥物，其可以直接抑制Ⅰ和Ⅱ類組蛋白脫乙?；傅谋磉_(dá)，降低興奮性神經(jīng)介質(zhì)谷氨酸的含量并下調(diào)其受體的數(shù)量和活性，增加神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制性神經(jīng)介質(zhì)的含量和活性，且對癲癇患者的認(rèn)知功能無或僅有輕微影響[8-10]。本文深入分析了在治療額葉癲癇方面，卡馬西平聯(lián)合丙戊酸鈉對減輕腦損傷的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性研究方法，選取2013年8月-2016年3月在十堰市太和醫(yī)院進(jìn)行診治的額葉癲癇患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有典型額葉部位發(fā)作的臨床表現(xiàn)，符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)；頭顱MRI檢查未報告顱內(nèi)存在與額葉有關(guān)的病變；發(fā)作或發(fā)作間期腦電圖顯示額部導(dǎo)聯(lián)為著的癲癇放電；患者了解本研究的主要目的并簽署知情同意書；醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)該研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能嚴(yán)重不全；既往有丙戊酸鈉和卡馬西平治療史；妊娠哺乳期患者；存在腦炎、腦外傷等可能導(dǎo)致癲癇的后天性疾??；有癲癇家族史；既往已行癲癇外科手術(shù)者。根據(jù)信封隨機(jī)抽簽原則分為觀察組與對照組各42例，兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數(shù)、癇性放電位置等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 口服卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H11022279），5 ～10 mg/（kg·d），分2次服用。

1.2.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上口服丙戊酸鈉（國藥準(zhǔn)字H19991395，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），10～30 mg/（kg·d），分3次服用。兩組都治療觀察3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療結(jié)束臨床癥狀全部消失，癲癇發(fā)作的情況已得到控制；有效：治療結(jié)束臨床癥狀基本好轉(zhuǎn)，發(fā)生頻率方面減少超過75%，癲癇發(fā)作持續(xù)時間較治療前縮短了50%以上；無效：治療結(jié)束未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化?？傆行?顯效率+有效率。②記錄兩組治療前后的每日癲癇發(fā)作次數(shù)與癲癇發(fā)作持續(xù)時間。③不良反應(yīng)：觀察兩組患者在治療期間出現(xiàn)的的不良反應(yīng)情況，主要包括主要為頭痛、脫發(fā)、耳鳴、嗜睡等。④P300檢測：所有患者在治療前后采用肌電誘發(fā)電位儀在安靜的屏蔽室內(nèi)進(jìn)行測定事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）P300潛伏期和波幅的平均值，測量3次取平均值，由神經(jīng)電生理室專業(yè)人員操作。

表1 兩組一般資料比較 （n =42）

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.00統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間與組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)與樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率比較

觀察組與對照組的總有效率分別為97.6%和85.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.781，P=0.014），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 癲癇發(fā)作次數(shù)以及持續(xù)時間比較

兩組治療后的癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后少于治療前；治療后觀察組與對照組癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組少于對照組。見表3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組治療期間的頭痛、脫發(fā)、耳鳴、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%，對照組為16.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.017，P=0.892）。見表4。

表2 兩組總有效率比較 （n =42）

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)以及持續(xù)時間比較 （n =42，±s）

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)以及持續(xù)時間比較 （n =42，±s）

發(fā)作次數(shù)/（次/d） 發(fā)作持續(xù)時間/（min/次）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 8.55±2.19 1.18±1.22 8.287 0.000 4.71±2.24 1.29±1.08 9.194 0.000對照組 8.24±2.08 2.61±1.62 6.781 0.000 4.65±2.71 2.14±1.23 6.872 0.000 t值 0.185 2.399 0.198 3.382 P值 0.644 0.038 0.582 0.021組別

2.4 P300潛伏期及波幅比較

觀察組治療后的P300潛伏期及波幅分別為（322.53±26.39）ms和（15.78±5.20）μV，而對照組分別為（339.29±31.42）ms和（14.29±4.29）μV，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 （n =42）

表5 兩組治療前后P300潛伏期及波幅比較 （n =42，±s）

表5 兩組治療前后P300潛伏期及波幅比較 （n =42，±s）

波幅/μV治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 342.56±21.84 322.53±26.39 3.782 0.018 13.92±4.20 15.78±5.20 3.714 0.019對照組 344.20±19.39 339.29±31.42 0.562 0.234 13.89±3.89 14.29±4.29 0.671 0.189 t值 0.067 2.944 0.041 2.762 P值 0.782 0.028 0.811 0.030潛伏期/ms組別

3 討論

額葉癲癇指的是起源于額葉的具有特征性表現(xiàn)的癲癇綜合征，具有發(fā)作性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，屬于一種局灶性癲癇，較為常見，僅次于顳葉癲癇[11]。因?yàn)轭~葉自身具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，且重要功能區(qū)的類型較多，為此在臨床上的診斷比較困難[12]。臨床研究證實(shí)額葉癲癇具有發(fā)作形式復(fù)雜的特征，在臨床特征上以姿勢性發(fā)作最為常見，其次為頭眼偏轉(zhuǎn)發(fā)作、過度運(yùn)動等；此外還有部分患者表現(xiàn)為額葉失神樣發(fā)作[13]。

從傳統(tǒng)意義上講，在抗癲癇藥物治療時首先采用一種抗癲癇藥物，若效果不理想則再選擇其他藥物進(jìn)行治療，會導(dǎo)致患者治療時間的延長，也會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，所以當(dāng)前在臨床上多采用藥物聯(lián)合使用治療[14]?？R西平是癲癇大發(fā)作的首選藥物，能阻斷Na+通道，增強(qiáng)Na+通道滅活能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮，阻斷神經(jīng)介質(zhì)釋放，降低突觸后神經(jīng)元動作電位放電頻率，產(chǎn)生抗癲癇效果[15]。丙戊酸鈉屬廣譜抗癲癇藥，吸收后通過抑制電壓敏感性Na+通道，達(dá)到抗癲癇作用；丙戊酸鈉也可直接作用于突觸后感受器，增強(qiáng)抗癲癇效果[16]。有研究表明丙戊酸鈉可通過增加卡馬西平環(huán)氧物濃度，延長卡馬西平半衰期，延長療效[17]。本研究顯示，從總有效率進(jìn)行分析，觀察組高于對照組；觀察組與對照組治療后的癲癇發(fā)作次數(shù)以及持續(xù)時間少于治療前，并且從癲癇發(fā)作持續(xù)時間和次數(shù)來看，治療后觀察組少于對照組。提示聯(lián)合用藥可改善額葉癲癇患者的臨床癥狀，提高臨床療效。另有研究發(fā)現(xiàn)[18]，在應(yīng)用丙戊酸鈉后小腦、下丘腦、額葉等區(qū)域神經(jīng)元凋亡數(shù)量降低。

額葉癲癇在藥物保守治療中存在一定的不良反應(yīng)，如頭暈、乏力等，并且不良反應(yīng)基本都是在加量期間發(fā)生?？R西平是一種強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑，丙戊酸鈉主要在肝臟代謝，當(dāng)兩藥合用時會產(chǎn)生相互作用。不過丙戊酸鈉一般對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無抑制作用，不影響對患者病情評估[19]。本研究顯示治療期間的頭痛、脫發(fā)、耳鳴、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不過在臨床聯(lián)合用藥時需要特別注意兩者劑量的調(diào)整情況，必要時實(shí)施血藥濃度監(jiān)測，避免過高的濃度導(dǎo)致不良反應(yīng)。

額葉癲癇發(fā)作形式和腦電圖具有復(fù)雜性，盡管大多數(shù)患者的表現(xiàn)屬于非頻繁性發(fā)作，但在腦電圖中卻是頻繁的臨床下癇性放電[20]。所以，針對該病實(shí)行的臨床治療不可只要求達(dá)到控制發(fā)作的目的，更要達(dá)到抑制臨床下放電這一重要目標(biāo)。事件相關(guān)電位（ERP）體現(xiàn)的是在心理活動的認(rèn)知環(huán)節(jié)大腦發(fā)生的腦電變化情況，其中P300是最有意義的正相認(rèn)知電位，在判定患者認(rèn)知功能方面已獲肯定?？R西平單藥結(jié)束治療之后，多數(shù)患者在臨床上的效果較佳，然而控制臨床下放電并不理想。丙戊酸鈉能通過對相應(yīng)酶的抑制，提高腦內(nèi)抑制性介質(zhì)氨基酸-甘氨酸的濃度，穩(wěn)定神經(jīng)膜；也可減少初級傳入神經(jīng)元的T型鈣流[21]。本研究顯示，治療后的P300潛伏期及波幅觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，也說明兩者的聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)電功能的改善。

總之，卡馬西平聯(lián)合丙戊酸鈉治療額葉癲癇能促進(jìn)臨床癥狀的改善，提高治療療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)恢復(fù)神經(jīng)電生理功能，從而減輕腦損傷。

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