康曉征 趙勇 蔣善珍 鄭微 任春梅 陳錦陽(yáng)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（成都 6000）；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（杭州30003）

目前慢性乙型肝炎的治療中抗病毒治療是關(guān)鍵［1-3］，但由于慢性乙肝整合DNA后其半衰期較長(zhǎng)，故病毒很難從體內(nèi)清除，常規(guī)的抗病毒治療一般需要1年左右的時(shí)間才可能獲得較好療效［4］，沒(méi)有得到及時(shí)有效治療的慢性乙肝患者可繼發(fā)肝纖維化導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌等不利后果。既往研究認(rèn)為，F(xiàn)IB?4指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB?4）與肝纖維化的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)，故其可在一定程度上預(yù)測(cè)慢性乙肝患者治療后的病情轉(zhuǎn)歸［5-6］；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值可以綜合反映慢性乙肝患者繼發(fā)肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于慢性乙肝患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)能力，但上述結(jié)論因既往研究較少，所以FIB?4指數(shù)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值對(duì)慢性乙肝患者預(yù)后的影響并未被充分闡明，因此，筆者欲通過(guò)對(duì)比預(yù)后良好和預(yù)后不良慢性乙肝患者的一般資料以及臨床數(shù)據(jù)，分析FIB?4指數(shù)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值在預(yù)測(cè)慢性乙肝患者治療后預(yù)后方面的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年3月至2016年3月就診于我科確診為慢性乙型肝炎并行常規(guī)抗病毒治療的患者112例為研究對(duì)象，所有患者HBsAg和HBV DNA均為陽(yáng)性，其中男61例，女51例，患者年齡24～67歲，平均（38.7±9.6）歲。本研究所有參與者均簽署有關(guān)知情同意書，并獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）我科根據(jù)慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性乙型肝炎患者；（2）患者無(wú)全身嚴(yán)重感染；（3）所有患者均為首次治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者合并其他類型肝炎或者肝癌；（2）患者合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾??；（3）患者近期接受過(guò)免疫抑制劑或核苷酸類藥物治療；（4）合并甲肝、丙肝及艾滋病的患者。

1.3 儀器與方法

1.3.1 檢測(cè)方法 所有患者常規(guī)抗病毒治療后清晨空腹8 h以上抽取靜脈血8 mL送檢，4 mL用于貝克曼庫(kù)爾特LH755全自動(dòng)血液分析儀及原裝配套試劑測(cè)定PLT值；另外4 mL用于ADVIA生化分析儀及西門子試劑檢測(cè)ALT、AST、總膽紅素。HBV DNA及HBV血清標(biāo)志物分別采用熒光定量PCR、ELISA檢測(cè)，記錄檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1.3.2 肝穿刺活檢 所有患者第一次就診后均行肝穿刺檢查，穿刺所得肝組織長(zhǎng)度為1.5～2.0 cm，中性10%甲醛固定，石蠟包埋，行連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木素-伊紅及網(wǎng)狀纖維和Masson染色。

1.3.3 肝臟纖維化程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 由2位獨(dú)立的病理診斷醫(yī)生根據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》做出診斷，并將肝臟的纖維化程度分為S0～S4級(jí)（注：S0為無(wú)纖維化；S1為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及肝小葉內(nèi)纖維化；S2為匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，肝小葉結(jié)構(gòu)保留；S3為纖維間隔、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但無(wú)肝硬化；S4為早期肝硬化）。

1.3.4 FIB?4指數(shù)計(jì)算方法 FIB?4=（年齡 ×AST）/（PLT × ALT1/2）。

1.4 隨訪 對(duì)所有參與研究的112例患者進(jìn)行為期1年的隨訪，首次隨訪為常規(guī)抗病毒治療后3個(gè)月，之后每隔3個(gè)月電話隨訪一次。終點(diǎn)事件為：患者自入選時(shí)間起于隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后事件，不良預(yù)后包括：患者出現(xiàn)乏力、納差、黃疸、腹水等不良癥狀，肝功能異常，經(jīng)臨床診斷患者基線化驗(yàn)結(jié)果上升50%以上，總膽紅素＞85 μmol/L，肝臟纖維化程度上升，繼發(fā)肝癌或患者死亡。原始資料參照患者入院記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果，記錄患者發(fā)生不良預(yù)后的人數(shù)、纖維化程度分級(jí)、醫(yī)生診斷報(bào)告等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 評(píng)判慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化程度上升依據(jù) 隨訪患者肝臟纖維化分級(jí)程度高于該患者入選時(shí)肝纖維化分級(jí)的1級(jí)或1級(jí)以上（最高不能高于4級(jí)），則認(rèn)為該患者肝臟纖維化程度有所上升。例如張三入選時(shí)肝纖維化程度為S0，隨訪為S1或S1以上（上限為S4），則認(rèn)為該患者肝臟纖維化程度有所上升。

1.6 隨訪后分組及數(shù)據(jù)整理 在隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后的患者定義為不良預(yù)后組，病情無(wú)惡化者定義為預(yù)后良好組。隨訪結(jié)束后，分析兩組的基線資料、總膽紅素、HBeAg、抗HBe、HBV DNA、纖維化程度分級(jí)、FIB?4指數(shù)以及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值?；€資料包括發(fā)病年齡、性別、家族史（家族三代近親屬中有慢性乙型肝炎患者）；疾病轉(zhuǎn)歸分為預(yù)后良好與預(yù)后不良。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，通過(guò)K?M法進(jìn)行生存分析，計(jì)算不良預(yù)后率并繪制生存曲線；單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)可能產(chǎn)生顯著影響的因素進(jìn)行分析，以探索各變量對(duì)慢性乙肝患者治療后的風(fēng)險(xiǎn)的影響；通過(guò)Logistic回歸模型，擬合多個(gè)聯(lián)合診斷或預(yù)測(cè)指標(biāo)，形成新的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，并運(yùn)用ROC曲線分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，計(jì)算曲線下面積，以評(píng)價(jià)其對(duì)慢性乙肝患者治療后患者風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析 對(duì)納入的112例患者進(jìn)行分析，從基線資料看，患者平均年齡為（38.7±9.6）歲，男性患者稍多于女性患者，存在家族史的患者占有一定比例。從檢測(cè)指標(biāo)看，患者ALT值38.02～93.61 U/L，均值為（66.17±30.08）U/L；AST范圍為35.36～58.43 U/L，均值為（41.66±12.31）U/L；總膽紅素均值為（318.3±65.7）μmol/L；從病毒性學(xué)指標(biāo)來(lái)看HBV DNA范圍處于3.83～6.02 lg拷貝/mL，平均（4.55±1.27）lg拷貝/mL，HBeAg陽(yáng)性人數(shù)居多，而抗HBe的陰性人數(shù)居多。見表1。

2.2 隨訪結(jié)果及慢性乙型肝炎患者治療后不良預(yù)后率的生存曲線分析 隨訪結(jié)束后其結(jié)果顯示：112例患者中，失訪8例，預(yù)后良好患者75例（定義為預(yù)后良好組），預(yù)后不良患者29例（定義為預(yù)后不良組），其中肝臟纖維化程度分級(jí)上升患者18例，繼發(fā)肝癌患者8例，死亡3例；經(jīng)計(jì)算，患兒不良預(yù)后率為27.88%（圖1）。

表1 患者基線資料分析Tab.1 Analysis of the baseline data of patients

2.3 影響慢性乙型肝炎患者治療后預(yù)后情況的單因素分析 將可能影響疾病預(yù)后的因素逐個(gè)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：血清學(xué)指標(biāo)中，總膽紅素、FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值對(duì)疾病預(yù)后存在影響（P＜0.05）；病毒性學(xué)指標(biāo)中，HBeAg、抗HBe、HBV DNA含量均能影響患者預(yù)后（P＜0.05）。見表2。

圖1 慢性乙型肝炎患者治療后不良預(yù)后率的生存曲線分析Fig.1 Survival curve of poor prognosis rate in patients with chronic hepatitis B

2.4 影響慢性乙型肝炎患者治療后預(yù)后情況的多因素Cox比例回歸分析 進(jìn)一步分析上述因素對(duì)慢性乙型肝炎患者治療后預(yù)后的影響程度，多因素Cox回歸結(jié)果顯示：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值（P=0.001）、FIB?4指數(shù)（P=0.026）對(duì)患者預(yù)后有影響，二者相比，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值影響程度高于FIB?4指數(shù)（RR=1.567），見表3。

表2 慢性乙型肝炎患者治療后預(yù)后影響因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

2.5 ROC曲線評(píng)價(jià)3種檢查方法診斷效能 運(yùn)用ROC曲線進(jìn)一步分析上述因素對(duì)于慢性乙型肝炎患者治療后不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，其結(jié)果顯示：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值、FIB?4指數(shù)、二者聯(lián)合在ROC曲線下的AUC為0.694、0.654、0.809，其中聯(lián)合預(yù)測(cè)面積最高，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為79.3%、70.2%（圖3）。

3 討論

近年來(lái)，隨著輔診科室技術(shù)水平的提高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸發(fā)現(xiàn)FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值在預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者治療后的預(yù)后方面有一定價(jià)值［7-9］，早在2015年，國(guó)外學(xué)者SUH等［10］就在研究中肯定了FIB?4指數(shù)預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生的無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，盡管KIM等［11］認(rèn)為其預(yù)測(cè)的特異性有待提高，低于晚期影像學(xué)診斷，但其研究?jī)r(jià)值仍不可否認(rèn)。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值與慢性乙型肝炎患者預(yù)后的關(guān)系在LIU等［12］的研究中得到證實(shí)，但后續(xù)多篇研究亦發(fā)現(xiàn)其與丙肝、酒精性肝性化等多種疾病均存在一定相關(guān)性，敏感度特異性僅略高于常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，差異不大［13］，可見二者單獨(dú)預(yù)測(cè)特異性并不理想，若能聯(lián)合，預(yù)測(cè)價(jià)值極可能得到進(jìn)一步提升。故本研究欲通過(guò)探索慢性乙型肝炎治療后患者FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值與其預(yù)后之間的聯(lián)系，以評(píng)價(jià)FIB?4指數(shù)聯(lián)合天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后的臨床價(jià)值。

表3 慢性乙型肝炎患者治療后預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.3 Cox proportional regression analysis of influencing factors in patients with chronic hepatitis B after treatment

圖3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎治療后患者不良預(yù)后的ROC曲線分析Fig.3 ROC curve analysis for predicting prognosis of patients with chronic hepatitis B after treatment

本研究選取可能影響慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后的因素，分別對(duì)其進(jìn)行單因素分析，初步篩選出可能存在顯著影響的因素。結(jié)果提示總膽紅素、病毒性學(xué)之指標(biāo)與慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后情況可能存在某種關(guān)聯(lián)；FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值同樣能影響患者預(yù)后情況，提示二者可能與患者預(yù)后相關(guān)，但仍需進(jìn)一步分析。

為求進(jìn)一步探索以上單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素與慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后的關(guān)系，并分析其產(chǎn)生影響的程度，本次研究同時(shí)采用多因素Cox回歸，分析結(jié)果提示患者FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值與慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后緊密相關(guān)；對(duì)比二者對(duì)患者預(yù)后的影響程度，患者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值較FIB?4指數(shù)影響程度高，提示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值具有評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后情況的潛力，這與陳昭光等［14］提出的可根據(jù)相關(guān)因素分別確定對(duì)應(yīng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值以此來(lái)提高天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值對(duì)評(píng)價(jià)肝纖維化程度的臨床應(yīng)用價(jià)值這一觀點(diǎn)并不相悖。除此以外，由WAI等［15］最早建立天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值評(píng)分模型，即AST/PI比值，能相對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度及發(fā)生肝硬化的程度，但仍需要進(jìn)一步分析；年齡、性別與多種肝臟疾病密切相關(guān)，作為評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)并不理想。同時(shí)，在劉京等［16］的研究中，對(duì)FIB?4指數(shù)在肝臟纖維化程度分級(jí)的診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值已有一定評(píng)價(jià)，這與本研究中該指標(biāo)與預(yù)后有關(guān)的結(jié)論一致，因此FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值對(duì)慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)具有臨床價(jià)值。

采用ROC曲線對(duì)FIB?4指數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值以及FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值聯(lián)合診斷3種診斷方式對(duì)于慢性乙型肝炎治療后患者不良預(yù)后的診斷效能做出評(píng)價(jià)，結(jié)果提示FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)慢性乙型肝炎治療后患者不良預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)能力，有望作為臨床工作中監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎治療后患者預(yù)后情況的早期指標(biāo)。

綜上所述，慢性乙型肝炎治療后患者FIB?4指數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值聯(lián)合診斷能有效評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎治療后患者的不良預(yù)后情況，顯示出了較好的預(yù)測(cè)能力，有望作為慢性乙型肝炎治療后患者的常規(guī)檢查指標(biāo)。

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