高國(guó)東

腎病是一種以腎小球硬化和血管損傷為主的病變，早期可表現(xiàn)為腎臟體積增大，濾過(guò)率增加，后期逐漸出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎功能損害，最后可發(fā)展為尿毒癥，嚴(yán)重影響患者的生命[1]?，F(xiàn)在腎病的發(fā)病率逐漸升高，有研究報(bào)道，西方國(guó)家中腎病占終末期腎病發(fā)病原因的50%，在我國(guó)也占到30%左右，且逐年升高[2]。腎病的發(fā)病原因較為復(fù)雜，現(xiàn)在一般認(rèn)為糖尿病患者存在的高血壓是引起患者腎小球和腎小管損害的主要原因[3]。近年來(lái)有研究報(bào)道，血脂的紊亂也是腎病發(fā)病的原因之一，而游離脂肪酸（FFA）是反應(yīng)人體血脂紊亂的一個(gè)重要指標(biāo)[4]。已有研究報(bào)道，F(xiàn)FA的異常與2型糖尿病的發(fā)病、胰島素抵抗、高胰島素血癥的關(guān)系密切[5]，但是目前有關(guān)FFA與糖尿病患者腎功能關(guān)系的報(bào)道較少，筆者回顧186例糖尿病患者的臨床資料，旨在探討FFA與糖尿病患者腎功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2013年5月至2016年11月我院內(nèi)分泌科收治的186例2型糖尿病患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年WHO制定的糖尿病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡＞18周歲；（3）入院治療前未服用損害腎功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重感染的患者；（2）糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲昏迷等急性代謝紊亂患者；（3）非糖尿病引起的腎臟疾病，及糖尿病腎病合并其他腎病如：痛風(fēng)腎病、高血壓腎病、間質(zhì)性腎病等；（4）伴有肝臟功能損害、心功能不全、惡性腫瘤的患者。采用改良腎病飲食改善公式估算患者腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）[6]，并根據(jù)患者eGFR水平將患者分為A組[eGFR＞90ml/（min·1.73m2）]58例，B組[60ml/（min·1.73m2）≤eGFR＜90ml/（min·1.73m2）]74例，C組[eGFR＜60ml/（min·1.73m2）]54例。

1.2 方法 患者入院時(shí)收集性別、年齡、身高、體重、平均血壓、病程等一般資料，第2天清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血，使用羅氏PPI自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血糖（FPG）、血清 FFA、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr），用 TOSOH 公司全自動(dòng)糖化血紅蛋白（HbA1c）分析儀檢測(cè)患者HbA1c。入院第2天清晨開始留取患者24h尿量，檢測(cè)患者24h尿蛋白量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn)，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，多因素分析采用logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料的比較 3組患者性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），3組患者BMI、平均血壓比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），且隨著患者eGFR的降低，患者BMI逐漸降低，平均血壓逐漸上升。

表1 3組患者一般資料的比較

2.2 3組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較 3組患者HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3組患者FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表3。相關(guān)性分析顯示，患者eGFR與FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.389、-0.552、-0.623、-0.546、-0.409、-0.742，均 P＜0.05）。

表2 3組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.3 引起患者eGFR下降的多因素分析 將單因素分析中與患者eGFR下降相關(guān)的因素進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，平均血壓、FPG、FAA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量的增高均是引起患者eGFR下降的因素，詳見表3。

3 討論

糖尿病的特征性病變?yōu)槲⒀懿∽?，腎臟是微血管病變最常累及的臟器之一[7]。病變?cè)缙诘奶卣餍圆±碜兓癁槟I小球肥大、基底膜增厚和系膜區(qū)細(xì)胞增生，病變后期可出現(xiàn)腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，甚至出現(xiàn)尿毒癥[8]。引起糖尿病腎病的病因比較復(fù)雜，現(xiàn)在主要認(rèn)為與遺傳、血流動(dòng)力學(xué)變化、高血糖毒性反應(yīng)以及脂代謝的紊亂有關(guān)[9]。

表3 引起患者eGFR下降因素的多重線性回歸分析

FFA是脂肪代謝循環(huán)中的重要組成部分，在脂肪代謝中起著樞紐的作用[10]。有研究報(bào)道，F(xiàn)FA在反應(yīng)體積脂肪代謝方面比TG和TC更加敏感[11]。在本研究中，患者eGFR與FFA呈負(fù)相關(guān)，患者eGFR越低FFA越高，在引起患者eGFR下降的多因素分析中，結(jié)果顯示FFA的增高是糖尿病患者eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，F(xiàn)FA增高引起緩和eGFR下降的具體原因尚不明確，脂質(zhì)代謝異常可能是導(dǎo)致糖尿病患者腎功能損害的起始因素。FFA增高引起患者腎功能損害的主要原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)[12-15]：（1）FFA可以引起患者血糖升高：FFA可以抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖原的合成，還能促進(jìn)肝糖原的輸出，從而引起機(jī)體血糖的升高；（2）增加患者胰島素抵抗：FFA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)糖-脂肪酸代謝循環(huán)的底物、干擾組織細(xì)胞膜表面受體功能及干擾細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等作用是外周組織對(duì)胰島素的敏感性降低，進(jìn)一步升高血糖，增加微血管病變的進(jìn)程；（3）激活氧化應(yīng)激作用：機(jī)體FFA水平增高可以誘導(dǎo)機(jī)體氧自由基激活，并與氧自由基生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，使腎小球足細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，并在疾病早期階段造成腎小球損害；（4）纖溶凝血系統(tǒng)異常激活：FFA與胰島素聯(lián)合可刺激纖溶酶原激活抑制物生成增加，使患者血液黏度增高，處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球內(nèi)微血栓形成，導(dǎo)致腎小球功能損害；（5）促進(jìn)TNF-α過(guò)度表達(dá)：FFA可以使細(xì)胞內(nèi)的TNF-α的mRNA過(guò)度表達(dá)，TNF-α生成增多，而TNF-α對(duì)腎小球、腎小管及內(nèi)皮細(xì)胞都有細(xì)胞毒性，導(dǎo)致腎功能損害；（6）導(dǎo)致足細(xì)胞的凋亡：過(guò)量的FFA沉積于腎小球足細(xì)胞，導(dǎo)致足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活，產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙而凋亡。

綜上所述，F(xiàn)FA的增高是糖尿病患者腎功能損害的危險(xiǎn)因素之一，在糖尿病患者腎功能損害中起著重要作用，所以在治療糖尿病時(shí)不僅要控制血糖，降低尿蛋白定量，還要積極降低患者血脂，延緩糖尿病患者腎功能損害的速度，改善預(yù)后。

4 參考文獻(xiàn)

[1]邵海琳,宋春青,徐東紅,等.糖尿病腎病發(fā)病的相關(guān)因素分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2014,34(4)：393-395.

[2]Gubitosi-Klug RA,DCCT/EDIC Research Group.The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years：summary and future directions[J].Diabetes Care,2014,37(1)：44-49.

[3]張曦,李茹艷,于璐,等.伴有高血壓的2型糖尿病腎病患者尿白蛋白和腎臟血流變化及其關(guān)系研究[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2014,22(10)：1030-1034.

[4]陳薇,童秀峰,黎安玲,等.血FFA,Hcy和Cys-C測(cè)定在糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].海南醫(yī)學(xué),2015,26(3)：375-377.

[5]Daniele G,Eldor R,Merovci A,et al.Chronic reduction of plasma free fatty acid improves mitochondrial function and whole-body insulin sensitivity in obese and type 2 diabetic individuals[J].Diabetes,2014,63(8)：2812-2820.

[6]王文霞,賈偉平,包玉倩,等.腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)價(jià)糖尿病患者腎功能的意義及方法學(xué)比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(48)：3385-3388.

[7]彭永,呂肖鋒.血糖波動(dòng)與糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,11(10)：156-159.

[8]Antonioli L,Blandizzi C,Cska B,et al.Adenosine signalling in diabetes mellitus[mdash]pathophysiology and therapeutic considerations[J].Nature Reviews Endocrinology,2015,11(4)：228-241.

[9]趙龍,關(guān)廣聚.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華腎臟病雜志,2013,29(7)：554-558.

[10]張穎,陳曉婷.Ⅱ型糖尿病患者血清游離脂肪酸水平與糖脂代謝的相關(guān)性研究[J].西部醫(yī)學(xué),2016,28(11)：1603-1605.

[11]Doulias PT,Tenopoulou M,Greene JL,et al.Nitric oxide regulates mitochondrialfatty acid metabolism through reversible protein S-nitrosylation[J].Science signaling,2013,6(256)：rs1.

[12]鄭利平.血清游離脂肪酸,胱抑素C與Ⅱ型糖尿病腎病關(guān)系研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2014,41(1)：128-129.

[13]Lou D,Zhu Q,Si X,et al.Serum phospholipid omega-3 polyunsaturated fatty acids and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease[J].JournalofDiabetes and its Complications,2014,28(5)：711-714.

[14]賢惠敏,王麗宏,郭譯遠(yuǎn),等.糖尿病高游離脂肪酸血癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[J].中華糖尿病雜志,2016(8)：499-501.

[15]He LY,Zhao JF,Han JL,et al.Correlation between serum free fatty acids levels and Gensini score in elderly patients with coronary heart disease[J].Journal of geriatric cardiology：JGC,2014,11(1)：57.