蔣亞林,韓可興,榮令,趙卉

(1安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院,合肥230601；2亳州市人民醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一種可預防和治療的常見肺部疾病，以持續(xù)氣流受限為特征，與氣道和(或)肺對有害微?；驓怏w的異常反應有關[1]。COPD急性加重(AECOPD)患者各系統病理生理學均有變化。高齡、感染因素、應激反應、高碳酸血癥等因素的存在常導致COPD患者血液存在高凝和纖維蛋白溶解狀態(tài)，該狀態(tài)下容易導致肺血管微小血栓的形成，從而增加肺動脈高壓和肺栓塞的發(fā)生。低流量吸氧、抗感染、支氣管擴張劑是臨床治療AECOPD的常規(guī)治療方法。但AECOPD極易復發(fā)。低分子肝素是臨床上常用的生理性抗凝劑，可預防機體血栓形成，阻斷多個炎癥因子通路，起內源性抗炎作用[2]。目前關于低分子肝素輔助治療AECOPD患者的治療效果相關報道較少。本研究采用低分子肝素皮下注射方案輔助治療了35例AECOPD患者，取得了較好效果?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年5月～2015年10月間我院收治的AECOPD患者70例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》診斷標準[3]。排除標準：①近期使用抗凝藥物者；②有近期手術史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物患者；③存在嚴重的凝血障礙者；④存在活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷者；⑤嚴重肝腎功能障礙者；⑥對肝素及低分子量肝素過敏；⑦肺血栓栓塞癥確診病例。采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組各35例。觀察組中男21例、女14例，年齡(76.4±5.9)歲，病程(10.6±2.8)年，BMI(23.6±3.1)kg/m2；對照組中男19例、女16例，年齡(75.4±7.5)歲，病程(10.4±2.9)年,BMI(24.1±4.0)kg/m2。兩組年齡、性別、病程、BMI等一般資料具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 低分子肝素皮下注射治療方法 對照組常規(guī)予持續(xù)低流量吸氧、抗感染、支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療，必要時無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。觀察組在對照組治療方案的基礎上加用低分子肝素4 100 IU皮下注射，1次/d，7天為1個療程，用藥期間觀察患者有無皮膚黏膜出血。兩組均治療1個療程。

1.3 觀察指標及方法 治療前后采用mMRC評分[4]觀察兩組呼吸困難情況，最低為0級，最高為4級，等級評分越高表明患者呼吸困難越重。治療前后抽取患者空腹靜脈血與動脈血，采用法國斯塔高全自動血凝分析儀檢測血清D-二聚體，采用丹麥雷度ABL800血氣分析儀分析兩組血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧飽和度(SaO2)。治療后使用德國耶格MasterSreen肺功能分析儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。自患者出院日起每半月隨訪1次，以COPD再次急性發(fā)作為終點事件，隨訪滿12個月。每月前15天內發(fā)生終點事件記為0.5個月，后15天內發(fā)生記為1個月，失訪、退出、終止隨訪的患者記錄隨訪時間，記錄患者臨床緩解時間(治療后至患者COPD再次發(fā)作時間)。

2 結果

治療前后兩組血清D-二聚體水平、mMRC評分、PaO2、PaCO2、SaO2比較結果見表1。

表1 治療前后兩組血清D-二聚體水平、mMRC評分、PaO2、PaCO2、SaO2比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC分別為55.2±5.38、57.7±3.29，對照組分別為52.6±4.96、55.1±3.46，組間比較，P均<0.05。

隨訪過程中觀察組失訪3例，對照組失訪2例。觀察組、對照組臨床緩解時間分別為(4.04±0.29)、(3.25±0.25)月，二者比較，P<0.05。兩組患者臨床緩解曲線見圖1。

圖1 兩組患者臨床緩解時間

3 討論

COPD急性加重期時常導致氣道甚至全身性的炎癥反應，在患者合并有缺氧、血管內皮損傷、酸中毒的基礎上常導致患者血液高凝狀態(tài)，由此成為血管內血栓形成，尤其是肺血管血栓形成的重要潛在危險因素[5]。因此，血液高凝狀態(tài)和COPD急性發(fā)作常形成惡性循環(huán)，是導致患者逐漸走向死亡的重要原因。目前臨床治療COPD急性加重期的常規(guī)治療主要以低流量吸氧、抗感染、支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療為主，取得一定治療效果，但總體治療效果不理想[6]。低分子肝素鈉分子量較小，具有較強的抗血栓能力，具有改善患者機體抗凝狀態(tài)和高凝狀態(tài)的作用，并能有效分解血液栓塞[7,8]，其在臨床上常規(guī)用于降低血液黏滯度、抗血栓。同時使用低分子肝素的出血的發(fā)生率較低,降低了肝素自發(fā)性出血、血小板減少等不良反應的發(fā)生,使其在臨床上的應用更為廣泛[9]。

本研究以AECOPD患者治療前后mMRC評分、血氣、血漿D-二聚體變化和治療后肺功能變化及住院時間評價低分子肝素的臨床療效，兩組治療前mMRC評分無統計學差異，治療后觀察組mMRC評分較前明顯降低，治療后對照組mMRC評分較前明顯降低，兩組治療后mMRC評分差異無統計學意義。治療后兩組PaO2均明顯升高，治療后觀察組PaO2較對照組明顯升高。兩組治療后PaCO2較前顯著降低，觀察組較對照組獲益更明顯。兩組治療后SaO2較治療前明顯升高，且觀察組升高更明顯。兩組患者治療后均進行肺功能檢測，觀察組FEV1、FEV1/FVC較對照組能夠得到明顯改善。結果提示低分子肝素聯合常規(guī)治療不但能夠改善患者血氣狀況，同時能改善患者肺功能指標，這與多項研究結果相符[10～12]。COPD患者血漿D-二聚體較正常人升高明顯，而AECOPD患者由于血液高凝狀態(tài)的存在更易導致血漿D-二聚體的升高。本研究表明低分子肝素治療后，治療后兩組D-二聚體較前明顯減低，治療后觀察組血漿D-二聚體較對照組進一步降低。結果提示低分子肝素的治療能夠一定程度改善患者的高凝狀態(tài)。同時觀察組未出現嚴重出血傾向，提示低分子肝素對血小板的數量、功能及正常凝血功能的影響較小。

本研究使用的低分子肝素4 100 IU皮下注射1次，7天為1療程，劑量較小，療程相對較短，增加劑量及療程能否取得更好的治療效果及安全性目前尚無更多的研究數據支持。后續(xù)研究可重點觀察AECOPD患者對不同劑量、不同療程的低分子肝素治療的敏感性及安全性，以尋求更加安全有效的臨床治療劑量及治療療程。本研究還提示低分子肝素能夠縮短患者的住院時間，從一定意義上減輕患者的經濟和心理負擔。本研究對所有納入對象進行長達1年的隨訪，觀察患者再次急性發(fā)作的間隔時間，結果提示低分子肝素治療能夠延長患者的臨床緩解時間，但本研究納入樣本量較小，統計學差異處于臨界值，后續(xù)研究應增大樣本量，延長隨訪時間以進一步證實。

綜上所述，低分子肝素聯合常規(guī)治療能明顯改善AECOPD患者的呼吸困難癥狀，改善患者肺功能，延遲再次出現急性加重的時間。

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