鄭麗坤，成雪，高慶峰 ，張磊，付嶺，張濤，李瑩

(開(kāi)灤總醫(yī)院，河北唐山063000)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病。以外周血一系或多系細(xì)胞減少、骨髓一系或多系細(xì)胞病態(tài)造血及無(wú)效造血，高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化為主要臨床血液學(xué)特征，具有高度異質(zhì)性及遺傳不穩(wěn)定性，預(yù)后差異極大。早期判斷MDS的惡性程度及預(yù)后，積極采取對(duì)癥治療方法對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義。臨床上常用FAB或WHO分型、國(guó)際IPSS評(píng)分系統(tǒng)等評(píng)估MDS患者的預(yù)后。但以上方法均需定期行骨髓穿刺檢查。經(jīng)濟(jì)條件、及對(duì)骨髓檢查的接受程度等限制了MDS患者定期進(jìn)行骨髓檢查隨訪[1,2]。乳酸脫氫酶(LDH)可參與糖、蛋白等物質(zhì)代謝，是一種臨床常用的腫瘤標(biāo)記物[3]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[2]已證實(shí)血清LDH水平可用于判斷MDS的疾病進(jìn)展。但目前對(duì)LDH的研究多基于原發(fā)、初治且并病情穩(wěn)定狀態(tài)下獲得的數(shù)據(jù)，疾病進(jìn)展過(guò)程中檢測(cè)LDH動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)報(bào)道較少。本研究觀察了MDS患者血清LDH的動(dòng)態(tài)變化，并探討其對(duì)判斷MDS預(yù)后的意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月～2017年6月間在我院就診的MDS患者80例。其中男45例、女35例，年齡20～88歲，平均65歲；依據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]及2007年MDS維也納最低診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]診斷為MDS，均為初次治療患者；依據(jù)2008年WHO的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[6]分型為：難治性血細(xì)胞減少伴單系增生異常(RCUD)10例，難治性貧血伴環(huán)鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)8例，難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常(RCMD)12例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1型(RAEB-1)25例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多2型(RAEB-2)23例，未分類(lèi)的MDS(MDS-U)1例，5q-綜合征(5q-)1例；按照1997年IPSS國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)分為預(yù)后低危10例、中危-1 28例、中危-2 22例、高危20例。對(duì)照組選擇80例同期于我院體檢中心健康體檢者，其中男42例、女38例，年齡22～80歲，平均60歲。排除外血液系統(tǒng)及心肝腎、實(shí)體腫瘤性疾病，其中女性除外妊娠、口服避孕藥者。兩組年齡、性別比例等資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 觀察組預(yù)后低危及中危-1選擇支持治療方案，包括輸注血制品、細(xì)胞因子(G-CSF、EPO)、免疫抑制劑CSA 3 mg/(kg·d)及促造血(司坦唑片6 mg/d)治療；預(yù)后中危-2、高危選擇應(yīng)用小劑量高三尖酯堿(HHT)方案或小劑量阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案。

1.3 血清LDH檢測(cè)方法 隨訪起點(diǎn)為MDS確診之日，終點(diǎn)為患者死亡或截止至2017年6月(隨訪2年)。分別于治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療18個(gè)月、治療24個(gè)月時(shí)抽取觀察組空腹靜脈血，對(duì)照組抽取空腹靜脈血3 mL，采用LDH測(cè)定試劑盒全自動(dòng)生化儀日立7600檢測(cè)血清LDH。所有操作均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 骨髓原始幼稚細(xì)胞比例測(cè)算方法 分別于治療前、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療18個(gè)月、治療24個(gè)月時(shí)按照嚴(yán)格操作規(guī)程采集觀察組新鮮骨髓標(biāo)本，由我院同一經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)科醫(yī)師測(cè)算骨髓原始幼稚細(xì)胞百分比。

1.5 疾病進(jìn)展程度判定方法 治療24個(gè)月時(shí)根據(jù)骨髓增生異常綜合征療效評(píng)定新標(biāo)準(zhǔn)及治療研究進(jìn)展[7]評(píng)估觀察組疾病進(jìn)展程度。疾病達(dá)完全緩解及部分緩解者判為治療有效，疾病未達(dá)部分緩解但也未進(jìn)一步惡化者判為疾病穩(wěn)定，患者死亡或疾病惡化(血細(xì)胞減少加重、骨髓原始細(xì)胞增多、FAB分型進(jìn)展到更高一級(jí))者判為疾病進(jìn)展。

2 結(jié)果

治療后觀察組、對(duì)照組血清LDH水平分別為(169.12±102.23)、(581.86±169.37)U/L，二者比較，P<0.05。預(yù)后低危、中危-1、中危-2、高危者血清LDH水平分別為(191.27±61.29)、(295.08±72.37)、(310.15±89.13)、(768.92±346.68)U/L。隨預(yù)后危險(xiǎn)程度增加，血清LDH水平上升(P均<0.05)。

治療24個(gè)月時(shí)治療有效、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展者分別為35、20、25例。不同治療時(shí)間不同療效者血清LDH水平、骨髓原始幼稚細(xì)胞百分比比較見(jiàn)表1。

表1 不同治療時(shí)間不同療效者血清LDH水平、骨髓原始幼稚細(xì)胞百分比比較

注：與治療前比較，◆P<0.05；與治療6個(gè)月比較，▲P<0.05；與治療12個(gè)月比較，●P<0.05；與治療18個(gè)月比較，#P<0.05。

3 討論

目前臨床上常用于判斷MDS患者預(yù)后的指標(biāo)主要包括FAB或WHO分型、國(guó)際IPSS評(píng)分系統(tǒng)等，上述指標(biāo)的對(duì)疾病進(jìn)展過(guò)程的評(píng)估需要定期進(jìn)行骨髓涂片、骨髓病理、免疫分型、染色體檢查。染體核型分析及熒光原位雜交(FISH)技術(shù)[8]的檢驗(yàn)成本及實(shí)驗(yàn)條件要求很高，故對(duì)于一些由于心理作用懼怕骨穿檢查或因經(jīng)濟(jì)等方面因素?zé)o法承受骨髓檢查的患者，如無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展直至出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀再就醫(yī)的話，疾病往往已經(jīng)轉(zhuǎn)化進(jìn)入終末期階段。國(guó)外學(xué)者[9,10]研究已證實(shí)血清學(xué)指標(biāo)LDH對(duì)于判斷MDS患者疾病危險(xiǎn)程度具有重要意義；國(guó)內(nèi)學(xué)者[11,12]也研究表明LDH水平升高可高度預(yù)示疾病的不良預(yù)后，即 LDH水平與疾病危險(xiǎn)度呈正相關(guān)，隨 IPSS 預(yù)后分組危險(xiǎn)等級(jí)的增高而增高。但是上述國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的研究均停留在疾病的診斷初期或疾病穩(wěn)定狀態(tài)下對(duì)于血清LDH指標(biāo)的檢測(cè)。

LDH是糖無(wú)氧酵解和糖異生的重要酶系之一[13]，是參與機(jī)體糖、脂、蛋白等多種重要物質(zhì)代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持正常生命活動(dòng)的重要物質(zhì)，它廣泛存在于人體心、腎、骨骼肌等多種組織細(xì)胞胞質(zhì)中，在正常人血清中僅含少量LDH，目前該指標(biāo)作為一種腫瘤標(biāo)記物被廣泛研究，了解其腫瘤發(fā)病之間的關(guān)系，同時(shí)也作為療效及預(yù)后的判定指標(biāo)。LDH 水平在血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤如MDS、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、噬血細(xì)胞綜合征、淋巴瘤等中均可見(jiàn)不同程度的增高[14～16]。學(xué)者[17]認(rèn)為，正常組織主要利用有氧氧化供能，而惡性組織細(xì)胞糖利用率明顯高于正常，故需要利用無(wú)氧糖酵解分解供能，因此惡性腫瘤患者體內(nèi)LDH水平高于正常。因此本研究排除了患者嚴(yán)重心肝腎等臟器功能損傷及其他惡性腫瘤的患者。還有學(xué)者[13]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞中存在酶蛋白調(diào)控基因失調(diào)致細(xì)胞內(nèi)多種細(xì)胞代謝酶的質(zhì)與量的改變，或腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移所致細(xì)胞周?chē)M織缺血缺氧損傷，增加細(xì)胞通透性，有氧代謝轉(zhuǎn)化為無(wú)氧酵解，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷及能量代謝障礙，使腫瘤細(xì)胞釋放LDH增多；MDS存在病態(tài)造血與原位溶血，細(xì)胞破壞增加、髓細(xì)胞循環(huán)及降解增加，也與MDS患者LDH升高有關(guān)[18]；另外MDS細(xì)胞遺傳學(xué)異以及貧血、感染、炎癥因子釋放等均可導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞損傷、代謝產(chǎn)物蓄積、能量代謝障礙[13]，均可導(dǎo)致LDH升高。本研究證實(shí)血清LDH變化趨勢(shì)同骨髓原始幼稚細(xì)胞比例相一致，治療有效組血清LDH水平及骨髓原始幼稚細(xì)胞比例呈下降趨勢(shì)，疾病進(jìn)展組二者水平呈上升趨勢(shì)，且兩組上述指標(biāo)水平從隨訪12個(gè)月開(kāi)始呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明LDH水平與疾病預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，隨病情的嚴(yán)重程度而升高，經(jīng)有效治療后LDH水平逐漸下降。血清LDH水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)一方面對(duì)于骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等復(fù)雜技術(shù)尚未普及的地方醫(yī)院具有非常大的臨床實(shí)用性，可及時(shí)調(diào)整治療方案；另一方面對(duì)于上述檢測(cè)指標(biāo)廉價(jià)、操作簡(jiǎn)便，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件能力差、依從性差的患者也找到了方便可行的指導(dǎo)疾病診療的方法。

綜上所述，MDS患者血清LDH水平升高。血清LDH變化可能參與MDS的疾病進(jìn)展。但本研究納入樣本量仍較小，今后仍需多中心的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步研究。

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