樊啟晨 丁峰

摘 要 局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）是血流動力學(xué)紊亂的危重癥患者接受血液凈化治療時首選的抗凝方法。RCA的核心在于血液透析中合理的鈣管理，以保證血液透析能安全、有效地進(jìn)行。近年來，隨著研究的深入，RCA時的離子鈣濃度被認(rèn)為與充分抗凝和血液透析患者低鈣血癥、枸櫞酸蓄積和骨鈣流失的發(fā)生密切相關(guān)?，F(xiàn)對離子鈣濃度的監(jiān)測和管理技術(shù)已取得長足進(jìn)步，使RCA得以更廣泛地用于臨床。

關(guān)鍵詞 血液凈化 抗凝 連續(xù)性腎臟替代治療 局部枸櫞酸抗凝 離子鈣

中圖分類號：R692.5； R459.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）09-0006-06

Calcium administration of regional citrate anticoagulation in the treatment of blood purification*

FAN Qichen， DING Feng**（Division of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Regional citrate anticoagulation （RCA） is a preferred anticoagulation method for critically ill patients with hemodynamic disorders undergoing blood purification therapy. The core of RCA is reasonable calcium management in hemodialysis to ensure that hemodialysis can be performed safely and effectively. The concentration of ionized calcium at RCA is considered to be closely related to the occurrence of hypocalcemia， accumulation of citrate and loss of bone calcium in fully anticoagulated patients with hemodialysis. The technology for the monitoring and management of ionized calcium concentration has made great progress， making RCA more widely used in clinic.

KEy WORDS blood purification； anticoagulation； continuous renal replacement therapy； regional citrate anticoagulation； ionized calcium

體外循環(huán)抗凝是血液凈化得以安全、有效進(jìn)行的保證。枸櫞酸用于血液凈化抗凝已有50多年歷史，其早在20世紀(jì)60年代就被用作血液透析的抗凝劑。1990年，Mehta等[1]又報告了全球首例使用局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）的連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）情況。然而，目前使用RCA的CRRT（以下簡稱為“RCA-CRRT”）在整個CRRT中的占比仍十分有限。一項對北美地區(qū)的調(diào)查顯示，在接受CRRT的急性腎損傷患者中，使用RCA的患者占比僅為13%[2]。筆者認(rèn)為，RCA未獲廣泛應(yīng)用的原因主要在于研究早期患者并發(fā)低鈣血癥的幾率很高。對枸櫞酸藥代動力學(xué)模型的研究發(fā)現(xiàn)，在使用不含鈣透析液的血液透析中，大量的鈣會以枸櫞酸鹽和游離形態(tài)被清除，從而引發(fā)低鈣血癥[3]。因此，如何在血液透析中合理地檢測和管理體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣濃度成為近期的研究熱點。本文就RCA時離子鈣的作用、檢測以及合理補(bǔ)鈣作一概要介紹。

1 RCA的優(yōu)勢和需解決的問題

對臨床上需接受CRRT的危重癥患者，使用傳統(tǒng)的肝素抗凝有增加出血或?qū)е赂嗡卣T導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia）的風(fēng)險[4]。而RCA用于CRRT的抗凝效果確切，與傳統(tǒng)的肝素抗凝相比，具有能減少出血并發(fā)癥、延長血液透析儀使用壽命等優(yōu)勢[5-7]。此外，研究表明，RCA-CRRT可在血液透析中減少機(jī)體凝血因子和炎癥因子的激活，故有更好的生物相容性[8-9]。因此，2012年全球改善腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes）發(fā)表的指南推薦RCA為急性腎損傷、特別是存在血流動力學(xué)紊亂的急性腎損傷患者接受CRRT時首選的抗凝方法[10]。

盡管RCA具有諸多優(yōu)勢，但在早期研究過程中由于沒有認(rèn)識到血液透析中補(bǔ)鈣的重要性，導(dǎo)致患者低鈣血癥的發(fā)生率很高。因此，目前臨床使用RCA時，醫(yī)護(hù)人員需定時、多次檢測患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的鈣濃度，并需反復(fù)調(diào)整枸櫞酸和鈣劑的輸注速率以維持理想的鈣平衡[11]。這無疑使血液透析過程變得更復(fù)雜，同時又增加了CRRT患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)，限制了RCA-CRRT在臨床上的廣泛應(yīng)用?！癇.E.S.T.腎臟”研究顯示，RCA在重癥監(jiān)護(hù)室危重癥患者CRRT中的應(yīng)用率僅為10%左右[12]。RCA在臨床實踐中仍存在不少亟待解決的問題。

2 離子鈣在RCA時的重要作用

離子鈣是體內(nèi)重要的凝血因子之一，通過形成凝血酶原復(fù)合物參與凝血過程[13]。RCA時，于體外循環(huán)起始部位輸注的枸櫞酸可與離子鈣結(jié)合形成枸櫞酸鈣，由此減少離子鈣形成凝血酶原復(fù)合物，最終產(chǎn)生抗凝效果。目前認(rèn)為，當(dāng)濾器前枸櫞酸濃度為3 ～ 5 mmol/L時，離子鈣的濃度可降至0.25 ～ 0.35 mmol/L，從而獲得理想的體外循環(huán)局部抗凝效果[14]。枸櫞酸和離子鈣的結(jié)合產(chǎn)物枸櫞酸鈣的分子量為258 Da。因此，血液透析中的絕大部分枸櫞酸鈣可通過彌散和對流機(jī)制被清除。其余的枸櫞酸鈣進(jìn)入體內(nèi)，通過肝臟、腎臟和骨骼肌代謝轉(zhuǎn)化為離子鈣、二氧化碳和水，離子鈣可補(bǔ)充體內(nèi)的離子鈣濃度，二氧化碳則通過呼吸系統(tǒng)被排出體外。

在RCA-CRRT過程中，患者體內(nèi)大量的鈣以離子鈣和枸櫞酸鈣的形態(tài)被清除，而上述得以補(bǔ)充的離子鈣無法充分代償循環(huán)中被清除的離子鈣。因此，在血液回流入體內(nèi)循環(huán)前需額外補(bǔ)充鈣劑，使患者體內(nèi)的離子鈣濃度維持在1.0 ～ 1.2 mmol/L間，目的是：①補(bǔ)充血液透析中被清除的鈣，防止發(fā)生低鈣血癥并發(fā)癥；②維持骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的內(nèi)外電位平衡。筆者認(rèn)為，RCA的核心在于血液透析中合理的離子鈣管理，即通過動態(tài)調(diào)整濾器前枸櫞酸的輸注速率和靜脈端鈣劑的輸注速率，使血液透析中每個時間點患者體外和體內(nèi)循環(huán)中的離子鈣濃度均維持在理想范圍內(nèi)。RCA時的離子鈣的管理非常重要。

2.1 充分抗凝和出血風(fēng)險之間的平衡

RCA的有效性即體外抗凝是否充分，此取決于體外循環(huán)濾器后的離子鈣濃度。目前認(rèn)為，將體外循環(huán)濾器后離子鈣濃度的靶目標(biāo)值設(shè)定在0.25 ～ 0.35 mmol/L時，濾器內(nèi)凝血發(fā)生的幾率較低，有效體外循環(huán)管路的中位壽命可達(dá)近24 h[15]。體外循環(huán)濾器后的離子鈣濃度過高會顯著影響抗凝效果，導(dǎo)致體外管路凝血發(fā)生，而離子鈣靶目標(biāo)值設(shè)定太低則需增加枸櫞酸用量，導(dǎo)致肝臟的枸櫞酸代謝負(fù)擔(dān)提高。也有研究認(rèn)為，將濾器后離子鈣濃度控制在<0.40 mmol/L就可達(dá)到確切的抗凝效果[16]。Zhang等[15]對6項RCA-CRRT臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價，認(rèn)為RCA的有效性還與濾器膜材料的性質(zhì)相關(guān)，濾器膜材料不同，設(shè)定的體外循環(huán)濾器后離子鈣濃度的靶目標(biāo)值也應(yīng)不同。

2.2 高鈣血癥和低鈣血癥

在RCA-CRRT過程中，如沒有適時對患者下降的血鈣水平予以糾正，會導(dǎo)致其在血液透析中和透析后發(fā)生低鈣血癥，進(jìn)而引發(fā)低血鈣性抽搐、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥[17]。因此，目前臨床上常用10%的氯化鈣或葡萄糖酸鈣進(jìn)行補(bǔ)鈣，每小時監(jiān)測1次患者體內(nèi)的離子鈣濃度，據(jù)此調(diào)整枸櫞酸的輸注速率和補(bǔ)鈣速率。但有研究發(fā)現(xiàn)，在RCA-CRRT中，補(bǔ)鈣速率與鈣清除率間呈線性相關(guān)，而與枸櫞酸輸注速率無關(guān)[18]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟科對體內(nèi)枸櫞酸藥代動力學(xué)的研究也表明，RCA時的補(bǔ)鈣速率僅在CRRT初始時與枸櫞酸輸注速率及患者體內(nèi)的枸櫞酸濃度相關(guān)，后期則與枸櫞酸輸注速率無關(guān)。然而，對某些特殊疾病患者治療，RCA時合理的補(bǔ)鈣速率可能不同。如對嚴(yán)重橫紋肌溶解患者，他們早期多表現(xiàn)為低鈣血癥。在對這類患者進(jìn)行RCA-CRRT中，由于他們的低鈣血癥不能完全予以糾正，其體內(nèi)離子鈣濃度應(yīng)略低（0.9 ～ 1.0 mmol/L）[19]。而在CRRT早期就將患者體內(nèi)的離子鈣濃度補(bǔ)充至正常范圍，則可能會導(dǎo)致其在后期發(fā)生高鈣血癥或組織內(nèi)鈣沉積[20]。

2.3 判斷枸櫞酸蓄積

枸櫞酸蓄積在接受RCA-CRRT患者中的發(fā)生率達(dá)10% ～ 12%[16，21-22]。危重癥患者常伴有肝功能不全，他們因肝臟對枸櫞酸代謝的速率減慢，在接受RCA-CRRT中易發(fā)生枸櫞酸蓄積。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生枸櫞酸蓄積時，患者血清中的總鈣與游離鈣濃度比值顯著升高，并與血液中的枸櫞酸濃度密切相關(guān)[21，23]。目前，臨床上常將血清中的總鈣與游離鈣濃度比值>2.1作為反映接受RCA-CRRT患者枸櫞酸蓄積的重要指標(biāo)值，其敏感度和特異度分別為89%和100%[24]。枸櫞酸蓄積發(fā)生時，患者的血清離子鈣濃度通常會在很短的時間內(nèi)迅速下降，進(jìn)而引發(fā)低血鈣性抽搐、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究指出，對存在肝功能不全、低血壓和嚴(yán)重臟器缺血等枸櫞酸蓄積高危因素的患者，在進(jìn)行RCA-CRRT中常規(guī)的每隔4 ～ 6 h監(jiān)測1次離子鈣濃度尚不足以及時反映體內(nèi)的離子鈣濃度變化情況，而應(yīng)將監(jiān)測時間間隔縮短至

1 ～ 2 h[25-26]。

2.4 對骨代謝的影響

骨鈣流失和骨質(zhì)再吸收是接受RCA的維持性血液透析（maintenance hemodialysis， MHD）患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，在長期接受RCA-CRRT患者中，隨著血液透析齡的增加，為維持離子鈣平衡所需的補(bǔ)鈣量逐漸減少，提示患者骨鈣持續(xù)向血鈣轉(zhuǎn)化，有引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險[27]。Wang等[28]也報告了1例長期接受RCA-CRRT患者的情況。該患者未接受常規(guī)劑量的補(bǔ)鈣，體內(nèi)離子鈣濃度卻仍維持在正常范圍內(nèi)，但最終發(fā)生了雙側(cè)股骨骨折。對長期接受RCA的MHD患者，輕微的離子鈣濃度波動亦會顯著影響其血甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH）水平。Apsner等[29]在接受RCA的MHD患者中比較了不同補(bǔ)鈣劑量對血PTH水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如將患者體內(nèi)離子鈣濃度的靶目標(biāo)值從1.1 mmol/L提高至1.17 mmol/L，則其血PTH水平下降25%；相反，如將患者體內(nèi)離子鈣濃度由1.12 mmol/L降低至0.89 mmol/L，則其血PTH水平提高121%。目前，臨床上對使用RCA患者體內(nèi)離子鈣濃度的靶目標(biāo)值推薦為1.0 ～ 1.2 mmol/L，但缺乏充足的證據(jù)支持。由于低鈣狀態(tài)時機(jī)體的代償機(jī)制會促進(jìn)骨鈣向血鈣轉(zhuǎn)化，因此盡管接受RCA的MHD患者的體內(nèi)離子鈣濃度看似維持在正常范圍內(nèi)，但在長期血液透析中機(jī)體實際丟失的鈣量大于補(bǔ)鈣量，這將使血PTH水平提高而促進(jìn)骨動員[30]。筆者認(rèn)為，對接受RCA的MHD患者，不僅需精確計算血液透析中被清除的鈣量，據(jù)此制定合理的補(bǔ)鈣靶目標(biāo)值，而且應(yīng)在必要時使用藥物干預(yù)，促使血鈣向骨鈣轉(zhuǎn)化。

3 RCA時鈣管理技術(shù)的發(fā)展及展望

RCA的核心是鈣管理，而在實際RCA-CRRT過程中，醫(yī)護(hù)人員需反復(fù)定時檢測患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣水平，及時調(diào)整RCA的處方。這無疑會增加RCACRRT的復(fù)雜性和醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)，成為制約RCA得以大規(guī)模臨床應(yīng)用的主要原因之一。因此，必須簡化RCA時的鈣管理流程，提高RCA的臨床適用性。

3.1 經(jīng)典的試錯法及其改進(jìn)

目前，為簡化RCA時的鈣管理流程，最普遍使用的方法是經(jīng)典的試錯法，即通過頻繁監(jiān)測（通常每隔1 ～ 2 h）患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣濃度，及時調(diào)整補(bǔ)鈣速率，使患者體內(nèi)和體外循環(huán)管路中的離子鈣濃度維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。試錯法操作過程復(fù)雜，且頻繁取樣也會使患者血液損失較多。有研究發(fā)現(xiàn)，在RCA時的血漿置換中，濾過的血漿中的離子鈣濃度與濾器后血液中的離子鈣濃度存在顯著的相關(guān)性，故提出可使用濾過的血漿中的離子鈣濃度來反映體外循環(huán)中的離子鈣濃度，以解決頻繁取樣使患者血液損失較多的問題[31]。

3.2 經(jīng)驗性補(bǔ)鈣策略

在RCA時鈣管理方法的發(fā)展過程中，國內(nèi)外許多臨床中心基于傳統(tǒng)的試錯法，結(jié)合實際臨床經(jīng)驗，提出了許多經(jīng)驗性補(bǔ)鈣策略。例如，Evenepoel等[32]認(rèn)為，在RCA-CRRT中，使用傳統(tǒng)的含鈣透析液即可滿足鈣平衡要求，不需額外補(bǔ)鈣；Broman等[33]提出，在連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration， CVVHDF）中，通過在濾器前后輸入不同配比的含鈣、含枸櫞酸置換液以及合適配比的含鈣、含枸櫞酸透析液，即可達(dá)到抗凝和補(bǔ)鈣目的，同時簡化補(bǔ)鈣流程；Gupta等[34]嘗試在CVVHDF中使用含鈣1.25 mmol/L的置換液，并在CRRT中將監(jiān)測循環(huán)離子鈣濃度的時間間隔延長至6 h，經(jīng)在38例患者治療中驗證，未發(fā)現(xiàn)有明顯的濾器凝血現(xiàn)象，也無患者發(fā)生低鈣血癥。不過，也有研究顯示，直接使用含鈣透析液會顯著提高透析儀和靜脈壺凝血的發(fā)生率，且枸櫞酸用量也較傳統(tǒng)的靜脈端補(bǔ)鈣大，使患者的肝臟代謝負(fù)擔(dān)增加[35]。

3.3 補(bǔ)鈣模型法

目前，有關(guān)RCA時鈣管理的研究主要集中在基于枸櫞酸和離子鈣的藥代動力學(xué)和清除模型，量化預(yù)測CRRT中各階段需予補(bǔ)鈣的劑量方面。如Brandl等[36]認(rèn)為，濾器后的總鈣濃度與枸櫞酸輸注速率無關(guān)，故在靜脈端補(bǔ)鈣即可維持接受RCA-CRRT患者體內(nèi)的鈣平衡?；诖私Y(jié)論，他們引入清除比（定義為在CVVHDF中，當(dāng)血流量等于透析液流量時濾器前、后總鈣濃度的比值。清除比是濾器的固有屬性，可通過事先驗證計算而得）的概念并建立了補(bǔ)鈣模型。依據(jù)該模型，在血液透析中通過實時檢測濾器前、后的血流量和透析液流量，就可計算出枸櫞酸的輸注速率和補(bǔ)鈣劑量[37]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟科也通過清除動力學(xué)模型和藥代動力學(xué)模型構(gòu)建了二階段補(bǔ)鈣模型：第一階段除需補(bǔ)充在體外血液透析中被清除的鈣量之外，還需額外補(bǔ)充與枸櫞酸結(jié)合了的鈣量；第二階段僅需補(bǔ)充在體外血液透析中被清除的鈣量。

4 結(jié)語

現(xiàn)距RCA最早用于血液凈化中抗凝已有近60年的時間，但RCA在我國仍未得到臨床廣泛應(yīng)用，筆者認(rèn)為主要有如下兩大原因：其一，RCA時的鈣管理需頻繁檢測、調(diào)整離子鈣濃度，目前臨床上廣泛使用的是試錯法，但無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實際操作存在難度大、復(fù)雜性高和醫(yī)務(wù)人員負(fù)擔(dān)較重等缺點。對此，筆者認(rèn)為，國內(nèi)學(xué)者對RCA時鈣管理的重視程度越來越高，隨著不同模式下離子鈣、枸櫞酸藥代動力學(xué)模型的構(gòu)建，簡化補(bǔ)鈣公式的推導(dǎo)，以及實時檢測技術(shù)的引入、應(yīng)用和不斷改進(jìn)，RCA時鈣管理的難度和復(fù)雜性也會逐漸下降。其二，使用RCA的血液凈化配套設(shè)施尚不完善，國內(nèi)目前仍無商業(yè)化的RCA用枸櫞酸溶液，沒有商業(yè)化的RCA專用置換液和透析液，也沒有專為使用RCA的血液凈化設(shè)計的儀器、設(shè)備等。值得高興的是，對RCA-CRRT，已有學(xué)者在嘗試使用連續(xù)監(jiān)測和半自動設(shè)備平衡枸櫞酸和離子鈣濃度[38]，亦有通過即時配置系統(tǒng)實時調(diào)整置換液中離子鈣濃度的研究報告[39]。相信在政府、醫(yī)院以及儀器、設(shè)備等生產(chǎn)公司的共同努力下，RCA將能得到更廣泛的臨床應(yīng)用，使更多的危重癥患者從中受益。

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