周紅梅，徐向陽(yáng)，李瑩，劉祥，楊建，黃德珍

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院 放射科，湖北 武漢 430070

引言

前列腺癌是男性第二常見(jiàn)的惡性腫瘤，在男性癌癥的病死率中居于第6位[1]。隨著醫(yī)學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)新的檢查方法并廣泛應(yīng)用于前列腺疾病的篩查和診斷。其中定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁共振掃描成像（Dynamic Contrast-Enhanced MRI，DCE-MRI）是一種無(wú)創(chuàng)性的評(píng)估正常組織或病變組織間質(zhì)與血管間進(jìn)行物質(zhì)交換的一種成像方法。其基本原理是腫瘤導(dǎo)致血管和腫瘤新生血管的密度、分布和通透性等解剖、病理和生理學(xué)改變；這樣通過(guò)靜脈團(tuán)注法注射對(duì)比劑后即可示蹤觀察對(duì)比劑在血管及軟組織間隙內(nèi)濃度變化，從而比較腫瘤和非腫瘤組織的血管分布、血管通透性及血管的灌注情況[2]。過(guò)去，有諸多關(guān)于DCE-MRI定量分析參數(shù)對(duì)比：如從血管內(nèi)到血管外轉(zhuǎn)移速率即容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Volume transfer Constant，Ktrans），血管外細(xì)胞外的間隙的容量分?jǐn)?shù)（Fraction Volume of the Extravascular Extracellular Space，Ve）、對(duì)比劑從血管外細(xì)胞外間隙（Extravascular Extracellular Space，EES）重新回到血管內(nèi)的速率常數(shù)分?jǐn)?shù)（Fractional Transfer Rate，Kep）的研究，但是關(guān)于Ktrans、Kep、造影劑濃度在血漿容積（Volume Blood Plasma，Vp）和Ve值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、百分位數(shù)在診斷前列腺癌和非癌組織的價(jià)值研究及其在前列腺分級(jí)診斷中應(yīng)用甚少[3-4]。為此，本文目的是探討DCE-MRI定量參數(shù)在前列腺癌和前列腺增生鑒別診斷中的價(jià)值，以及評(píng)估定量參數(shù)與前列腺癌病理Gleason評(píng)分的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

研究對(duì)象：收集我院2014年1月至2015年10月期間行前列腺核磁共振檢查，同時(shí)經(jīng)病理活檢確認(rèn)的前列腺增生患者95例，平均年齡（67.21±8.62）歲；前列腺癌患者61例，平均年齡（70.27±7.88）歲，兩組的平均年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。DCE-MRI檢查前所有患者均簽署患者知情同意書(shū)，MRI檢查后均行病理活檢?；颊呷绯霈F(xiàn)以下情況，則不納入本研究：① 未在本院行前列腺的穿刺或根治術(shù)的病理檢查；② 既往有內(nèi)分泌治療或放化療治療病史；③ 圖像質(zhì)量不清晰或信噪比差，或有明顯運(yùn)動(dòng)偽影。

1.2 方法

1.2.1 MR成像

所有的MR成像檢查在Simens 3.0 T（Magnetom Verio Tim，Germany）掃描儀上完成，使用8通道體部聯(lián)合線(xiàn)圈。MRI掃描參數(shù)包括冠狀位T2WI-FS序列，橫軸位T1WI、T2WI和T2-FS，橫軸位體素不相干運(yùn)動(dòng)（Introvoxel Incoherent Motion，IVIM）（b=0、700、1400、2100 s/mm2）、彌散峰度成像（Diffuse Kurtosis Imaging，DKI）（b=0、50、150 s/mm2）DWI（b=1400 s/mm2） 和 DCE-MRI、DCE-MRI-減影成像。DCE-MRI使用一個(gè)3D T1-VIBLE序列，TR/TE/角度=3.6 ms/1.13 ms/15°，視野=260 mm×260 mm。DCEMRI掃描前使用3個(gè)一次性序列進(jìn)行預(yù)掃描，角度分別為5°、10°、15°，用于測(cè)定T1信號(hào)強(qiáng)度。前列腺全腺體覆蓋小視野掃描，在滿(mǎn)足SNR=1.0的情況下，采用最小時(shí)間分辨率，橫軸位圖像采集大約8.4 s間隔。使用高壓注射泵通過(guò)肘靜脈注射釓噴酸葡胺注射液（0.1 mmol/kg；速率2.5 mL/s），接著注射相同容積的生理鹽水沖洗。掃描參數(shù)包括4次基礎(chǔ)性的掃描，目的是為了在增強(qiáng)劑注射之前評(píng)估組織和血管的初始信號(hào)強(qiáng)度。而后在第5個(gè)序列剩余7～6 s時(shí)開(kāi)始注射造影劑。觀察患者的狀態(tài)，嚴(yán)防造影劑滲漏、患者有造影劑過(guò)敏反應(yīng)等不適癥狀。具體參數(shù)，見(jiàn)表1。

1.2.2 MR數(shù)據(jù)和組織病理學(xué)的相關(guān)性

前列腺癌組織病理切片上限制在可以明確的定義為腫瘤的組織，有明顯的細(xì)胞異型性，測(cè)量病灶組織與上下左右的關(guān)系，尿道，精囊、鈣化灶等可以作為組織學(xué)標(biāo)記，根據(jù)上述值確定病灶在前列腺中的位置。比較MRI掃描的圖像，測(cè)量前列腺大小，根據(jù)病理切片上病灶的上下左右的關(guān)系從而確定病灶在MRI圖像上的位置。結(jié)合MRI掃描的所有參數(shù)，作為確認(rèn)病灶組織的定位。有兩位分別有20年和10年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生與兩位分別為2年和4年工作經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師共同分析圖像，在前列腺的定位中達(dá)成一致，最終結(jié)果以高年資醫(yī)師的診斷為主。然后在DCE-MRI圖像上勾畫(huà)出感興趣腫瘤區(qū)病變組織的輪廓。在非腫瘤區(qū)尋找并勾畫(huà)出感興趣非腫瘤區(qū)。

1.2.3 勾畫(huà)腫瘤病灶與非腫瘤病灶的條件

結(jié)合患者的T2WI、表觀彌散系數(shù)圖（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）、DKI圖，勾畫(huà)腫瘤病灶與非腫瘤病灶。兩位5年以上影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師一起勾畫(huà)感興趣腫瘤病變區(qū)和非腫瘤病變區(qū)的邊緣輪廓，兩次勾畫(huà)的面積大小基本相等，形狀可以不同。同時(shí)避開(kāi)鈣化或出血區(qū)、精囊、尿道、前列腺周?chē)难艿扔绊懡Y(jié)果的組織結(jié)構(gòu)。

表1 MRI參數(shù)選擇

1.2.4 動(dòng)脈輸入函數(shù)血管的選定

選擇以左側(cè)髂外動(dòng)脈作為基準(zhǔn)，在左側(cè)髂外動(dòng)脈內(nèi)勾畫(huà)患者的動(dòng)脈輸入函數(shù)感興趣區(qū)輪廓，勾畫(huà)感興趣區(qū)輪廓的條件是：選擇的種子動(dòng)脈層面鄰近上下層沒(méi)有明顯動(dòng)脈主干分支，動(dòng)脈壁沒(méi)有明顯增厚即沒(méi)有動(dòng)脈粥樣軟斑塊或硬斑塊形成，管腔沒(méi)有明顯局限性狹窄，選擇的動(dòng)脈層面盡量與橫軸位層面垂直，每次選擇的感興趣區(qū)包含在動(dòng)脈管腔內(nèi)并應(yīng)盡量與動(dòng)脈中心重疊，絕對(duì)不能超出動(dòng)脈管壁外，像素面積大小約47～49 mm2。

1.2.5 獲取前列腺腫瘤組織的病理結(jié)果

前列腺患者一般在MRI掃描后4～7 d進(jìn)行直腸超聲導(dǎo)引下的定位穿刺，或8～15 d后進(jìn)行前列腺癌的根治術(shù)。對(duì)于經(jīng)直腸超聲定位下進(jìn)行組織活檢的患者，標(biāo)記超聲下前列腺的定位部位和進(jìn)針長(zhǎng)度，記錄與前列腺邊緣的關(guān)系，而后將組織浸入福爾馬林溶液，進(jìn)行組織切片檢查。對(duì)于進(jìn)行前列腺癌根治術(shù)的患者，在室溫中固定在福爾馬林溶液中，在病理科進(jìn)行組織切片，與此同時(shí)標(biāo)記病變的位置和大小。在所有的病例中，每個(gè)病理切片使用數(shù)字注解、固定和石蠟包埋，固定載玻片和用蘇木精和伊紅染色，并進(jìn)行免疫組化分析。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。前列腺增生與前列腺癌患者的DCE-MRI定量參數(shù)比較，符合正態(tài)分布時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。對(duì)于有顯著性差別的參數(shù)（P＜0.05），用受試者工作曲線(xiàn)（ROC曲線(xiàn)）分別評(píng)價(jià)這些參數(shù)在前列腺增生和前列腺癌鑒別診斷中的價(jià)值。對(duì)于鑒別診斷效能較高的參數(shù)，再用ROC曲線(xiàn)分析該參數(shù)不同閾值鑒別前列腺增生和前列腺癌的敏感度和特異性。對(duì)于前列腺癌患者，用線(xiàn)性相關(guān)評(píng)估DCE-MRI定量參數(shù)與病理Gleason評(píng)分的關(guān)系，當(dāng)確定系數(shù)（r2）＞0.81（即|r|＞0.9，r為相關(guān)系數(shù)）時(shí)，說(shuō)明該參數(shù)與Gleason評(píng)分線(xiàn)性相關(guān)程度較高，用線(xiàn)性回歸確定其線(xiàn)性回歸方程式。本研究中，ROC曲線(xiàn)作圖在SPSS 21.0軟件上完成，其它作圖均在GraphPad Prism 5軟件上完成。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本文156例前列腺病變患者中，前列腺增生患者95例，平均年齡（67.21±8.62）歲；前列腺癌患者61例，平均年齡（70.27±7.88）歲，兩組的平均年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，影像結(jié)果，見(jiàn)圖1～2。

圖1 前列腺癌患者（a）與前列腺增生患者（b）DCE-MRI結(jié)果

圖2 前列腺癌患者DCE-MRI結(jié)果

2.2 前列腺增生與前列腺癌的Ktrans值比較

前列腺癌患者T2WI顯示左側(cè)周?chē)鷰盘?hào)減低良性前列腺增生患者，與前列腺增生患者相比，前列腺癌患者Ktrans值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、50%位數(shù)、75%位數(shù)、90%位數(shù)明顯較高（P值分別為 0.0002、＜0.0001、0.0022、0.0001、＜0.0001），見(jiàn)表 2。

2.3 前列腺增生與前列腺癌的Kep值比較

與前列腺增生患者相比，前列腺癌患者Kep值的10%位數(shù)明顯較低（P=0.0402），其它參數(shù)無(wú)明顯差別（表3）。

2.4 前列腺增生與前列腺癌的Ve值比較

與前列腺增生患者相比，前列腺癌患者M(jìn)RI的Ve值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、50%位數(shù)、75%位數(shù)、90%位數(shù)明顯較高（P值分別為0.0032、0.0070、0.0031、0.0019、0.0012），見(jiàn)表4。

2.5 前列腺增生與前列腺癌的Vp值比較

與前列腺增生患者相比，前列腺癌患者M(jìn)RI-Vp值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、50%位數(shù)、75%位數(shù)、90%位數(shù)明顯較高（P值分別為0.0041、0.0015、0.0027、0.0026、0.0020），見(jiàn)表5。

表2 前列腺增生與前列腺癌患者Ktrans值對(duì)比

表3 前列腺增生與前列腺癌患者Kep值對(duì)比

2.6 前列腺增生與前列腺癌DCE-MRI中顯著性差異參數(shù)的ROC曲線(xiàn)

前列腺增生與前列腺癌患者的Ktrans值、Kep值、Ve值、Vp值對(duì)比中，共11個(gè)參數(shù)有顯著性差異（P＜0.05）。分析發(fā)現(xiàn)，僅Kep值10%位數(shù)的曲線(xiàn)下面積大于0.5（AUC=0.782，P=0.016），說(shuō)明Kep值10%位數(shù)在前列腺增生與前列腺癌的鑒別診斷中有一定價(jià)值。不同臨界值所對(duì)應(yīng)的診斷敏感度和特異性，見(jiàn)圖3。前列腺增生與前列腺癌的鑒別診斷中，如果以Kep值10%位數(shù)＜0.0101診斷為前列腺癌，診斷敏感度為66.7%，特異性為72.7%。

圖3 Kep值10%位數(shù)不同水平在前列腺增生和前列腺癌鑒別診斷中的敏感度和特異性分布

2.7 前列腺增生與前列腺癌受累的不同部位的Kep值10%位數(shù)比較

前列腺增生與前列腺癌受累的不同部位（左側(cè)外周帶、左側(cè)中央帶、右側(cè)外周帶、右側(cè)中央帶）的Kep值10%位數(shù)比較，見(jiàn)表6。兩者各部位未見(jiàn)明顯差別（P值均＞0.05）。

2.8 前列腺癌DCE-MRI定量參數(shù)與病理Gleason評(píng)分的相關(guān)性分析

61例前列腺癌患者均行病理檢查，Gleason評(píng)分均為6、7或8分，分別對(duì)Gleason評(píng)分與Ktrans值、Kep值、Ve值、Vp值的各參數(shù)（平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、10%位數(shù)、25%位數(shù)、50%位數(shù)、75%位數(shù)、90%位數(shù)）進(jìn)行線(xiàn)性相關(guān)分析，其確定系數(shù)（r2，r為相關(guān)系數(shù)），見(jiàn)表7。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以上指標(biāo)與Gleason評(píng)分的線(xiàn)性相關(guān)程度較高（r2＞0.81，即|r|＞0.9）。根據(jù)與Gleason評(píng)分線(xiàn)性相關(guān)程度最高的Ve值50%位數(shù)，求得線(xiàn)性方程：前列腺癌患者病理Gleason評(píng)分=2.590×（Ve值50%位數(shù)）+5.405。

3 討論

前列腺增生和前列腺癌是是中老年男性中較常見(jiàn)的疾病，隨年齡增加，發(fā)病率不斷增高。目前，前列腺癌已成為老年男性常見(jiàn)惡性腫瘤及死亡原因之一。MRI作為一種全面、直觀、準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查方法，在前列腺疾病的篩查、診斷及前列腺腫瘤和非腫瘤性病變的鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用[5-6]。DCE-MRI不僅能提供病變部位的形態(tài)學(xué)特征，還能提供病變部位血流動(dòng)力學(xué)情況[7]，對(duì)前列腺癌的診斷達(dá)到了一個(gè)新的高度[8]。其次，探究DCE-MRI定量參數(shù)與腫瘤組織病理Gleason評(píng)分的相關(guān)性，有助于無(wú)創(chuàng)性提示腫瘤的惡性程度，為臨床醫(yī)師對(duì)前列腺癌的病理分期、治療方案、手術(shù)計(jì)劃及療效檢測(cè)提供幫助[9]。

本研究回顧性分析156例前列腺增生和前列腺癌患者的DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep、Vp和Ve值及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、百分位數(shù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比后發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者Ktrans值、Ve值、Vp值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、50%位數(shù)、75%位數(shù)、90%位數(shù)明顯較高，而前列腺癌患者Kep值的10%位數(shù)明顯較低。既往研究多為Ktrans、Kep、Vp和Ve值的整體水平比較，較少比較其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、百分位數(shù)[10-11]，本研究比較后的結(jié)果也說(shuō)明，前列腺癌患者與前列腺增生患者各參數(shù)值有顯著差異，可能與腫瘤本身的生理學(xué)差異有關(guān)。Chung等[12]回顧性分析經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌的58例患者的MRI結(jié)果，發(fā)現(xiàn)DCE-MRI定量參數(shù)中，Ktrans值與患者前列腺癌特異抗原含量明顯相關(guān)。對(duì)于前列腺中央?yún)^(qū)腫瘤，Ktrans值與腫瘤最大直徑以及PSA明顯相關(guān)，但外周區(qū)前列腺癌無(wú)明顯相關(guān)。該研究說(shuō)明DCE-MRI定量參數(shù)與前列腺癌的發(fā)展有密切相關(guān)，且不同的病變部位，DCE-MRI值與疾病相關(guān)性也不同。本研究中，前列腺增生與前列腺癌患者總體Kep值10%位數(shù)有顯著性差異（P值均＜0.05），但是分別在左側(cè)外周帶、左側(cè)中央帶、右側(cè)外周帶、右側(cè)中央帶，兩者卻無(wú)明顯差異，這也從側(cè)面說(shuō)明了DCE-MRI可能在不同病變區(qū)域間存在差異。Vargas等[13]對(duì)50例行擬行前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者的DCE-MRI結(jié)果回顧性分析后，發(fā)現(xiàn)定量參數(shù)Ktrans值和Ve值與患者自我評(píng)價(jià)的性功能明顯相關(guān)（P=0.0020～0.0252），Kep值則與之沒(méi)有明顯關(guān)系（P=0.7665）。說(shuō)明Ktans值和Ve值可能與部分生理功能相關(guān)，總體的Kep值則可能沒(méi)有顯著性關(guān)系，與本研究報(bào)道相似。Rosenkrantz等[14]回顧性分析了106例前列腺移行帶惡性腫瘤患者的核磁共振成像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)3位獨(dú)立的影像科醫(yī)師應(yīng)用T2加權(quán)成像（T2WI）聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）（b=1000 s/mm）和表觀彌散系數(shù)的診斷敏感性明顯高于單獨(dú)應(yīng)用T2加權(quán)成像。當(dāng)T2WI提高b至2000 s/mm，兩位醫(yī)師的診斷敏感性增加（74.2%，62.9%，P≤0.011），另一位醫(yī)師聯(lián)合DCE-MRI進(jìn)一步提高了診斷敏感性（61.3%，P=0.013）。以上診斷特異性均達(dá)到90%以上。但是，單獨(dú)應(yīng)用DCE-MRI不能提高診斷的敏感性（P≥0.054）。相似的是，本研究中，前列腺癌患者DCE-MRI多個(gè)參數(shù)均明顯高于前列腺增生患者，但是診斷效能均較低，唯獨(dú)Kep值10%位數(shù)存在一定診斷價(jià)值（AUC=0.782，P=0.016），若以Kep值的10%位數(shù)＜0.0101診斷為前列腺癌，診斷敏感性為66.7%，特異性為72.7%。診斷敏感性與特異性均顯著低于Rosenkrantz等[14]報(bào)道的其它MRI參數(shù)。在Fennessy等[15]前瞻性研究中，對(duì)30例擬行根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者行前列腺M(fèi)RI檢查，比較不同動(dòng)脈輸入函數(shù)在DCE-MRI中鑒別外周帶前列腺癌區(qū)和非增生性區(qū)的作用，發(fā)現(xiàn)自動(dòng)的和模式化的AIF效果都很好，如果DCE-MRI定量參數(shù)要用作前列腺癌的生物標(biāo)記時(shí)，這個(gè)檢查中AIF應(yīng)該保持一致。這也說(shuō)明DCE-MRI定量參數(shù)影響因素較多，Kep值10%位數(shù)診斷效能不是很高，可能與之有關(guān)，但是聯(lián)合其他指標(biāo)，進(jìn)行多參數(shù)分析，可以明顯提高診斷的敏感性和特異性。在meta分析中[16]，也證實(shí)了多參數(shù)聯(lián)合有助于提高M(jìn)RI對(duì)前列腺癌的診斷敏感性和特異性。

表4 前列腺增生與前列腺癌患者Ve值對(duì)比

表5 增生患者與腫瘤患者的MRI-Vp值對(duì)比

表6 前列腺增生與前列腺癌受累的不同部位的Kep值10%位數(shù)比較 [x-±s，(n)]

表7 Ktrans值、Kep值、Ve值、Vp值的各參數(shù)分別與Gleason評(píng)分線(xiàn)性相關(guān)分析的確定系數(shù)

本研究中，線(xiàn)性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者DCEMRI定量參數(shù)中，Ktrans值平均值、Ktrans值75%位數(shù)、Ktrans值90%位數(shù)、Ve值平均值、Ve值標(biāo)準(zhǔn)差、Ve值50%位數(shù)、Ve值75%位數(shù)均與Gleason評(píng)分（本研究中，前列腺癌患者評(píng)分均為6、7或8分）的線(xiàn)性相關(guān)程度較高（確定系數(shù)分別為0.8357、0.8151、0.8224、0.8690、0.8333、0.8930、0.8167）。根據(jù)線(xiàn)性相關(guān)程度最高的Ve值50%位數(shù)，求得前列腺癌患者病理Gleason評(píng)分=2.590×（Ve值50%位數(shù)）+5.405。Oto等[17]分析了73例前列腺癌術(shù)前的DWI和DCE-MRI后發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者腫瘤平均直徑15.2 mm（5～28 mm）。73例患者中，5例（6.8%）病理Gleason評(píng)分為6分，46例（63%）評(píng)分為7分，22例（30.1%）評(píng)分在7分及7分以上。表觀彌散系數(shù)與Gleason評(píng)分間存在中度負(fù)相關(guān)（r=-0.376，P=0.001），但與腫瘤血管生成參數(shù)不相關(guān)。DCE-MRI定量參數(shù)與Gleason評(píng)分以及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)無(wú)明顯關(guān)系（P＞0.05）。與之不同的是，本研究中發(fā)現(xiàn)DCE-MRI 定量參數(shù)與Gleason評(píng)分相關(guān)。此外，Oto等[17]研究中還發(fā)現(xiàn)前列腺癌的平均血管計(jì)數(shù)以及平均血管體積分?jǐn)?shù)參數(shù)與Kep值成正相關(guān)（r=0.440，P=0.001；r=0.453，P=0.001），說(shuō)明前列腺癌中Kep值可能與腫瘤微血管密度相關(guān)。而在本研究中，前列腺癌與前列腺增生患者的Kep值整體水平?jīng)]有顯著性差異，且前列腺癌患者的Kep值10%位數(shù)明顯小于前列腺增生患者。研究之間存在較大差異，尚需大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證DCE-MRI定量參數(shù)在前列腺癌Gleason評(píng)分的作用。

綜上所述，本文研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI無(wú)創(chuàng)性定量反映前列腺組織微血管分布和灌注信息；其中多項(xiàng)定量參數(shù)能用于鑒別前列腺增生和前列腺癌組織，Kep值10%位數(shù)特異性和敏感性較高；且多項(xiàng)參數(shù)與Gleason評(píng)分線(xiàn)性相關(guān)，能反映病變分級(jí)信息。

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