王青川，張炳春，任伊賓，楊柯

中國科學(xué)院金屬研究所，遼寧 沈陽 110016

引言

醫(yī)用金屬材料作為一種結(jié)構(gòu)性生物材料，在骨修復(fù)醫(yī)療器械領(lǐng)域中具有無可替代的地位。早在1775年，Icart就報道了鐵絲用于骨折的固定。1912年，Sherman[1]介紹了釩鋼制作的骨片，但其耐蝕性和生物相容性差。到20世紀50年代，不銹鋼逐漸發(fā)展成熟。奧氏體不銹鋼同時具有優(yōu)異的強韌性、耐蝕性以及無鐵磁性等特點，自問世后即被大量用于人體植入材料。其中，316L醫(yī)用不銹鋼最具代表性，在過去的半個多世紀一直被廣泛應(yīng)用于骨釘、骨板、人工關(guān)節(jié)等骨修復(fù)植入材料[2]。

為了穩(wěn)定奧氏體顯微組織，傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼中含有13%～16%的鎳（Ni）元素。然而，不銹鋼并非完全不腐蝕，其在體內(nèi)腐蝕溶出的Ni離子會對人體產(chǎn)生致敏、致畸等危害[3]。體外研究發(fā)現(xiàn)，Ni離子對骨細胞存在有害影響和潛在的致癌性。另外，傳統(tǒng)不銹鋼制成的人工植入假體仍存在力學(xué)強度不足導(dǎo)致的斷裂，以及耐蝕性不足導(dǎo)致的無菌性松動等問題[4]。無鎳不銹鋼以大于0.4%的氮（N）元素代替Ni元素穩(wěn)定奧氏體組織，因此又稱高氮無鎳不銹鋼。在獲得優(yōu)異生物相容性的同時，其力學(xué)性能和耐蝕性能得到大幅提高[5]。目前高氮無鎳不銹鋼作為醫(yī)用金屬材料在臨床的研究與應(yīng)用吸引了廣泛關(guān)注[6-7]。本文主要綜述了醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼及其在骨組織修復(fù)中的研究與應(yīng)用進展。

1 醫(yī)用無鎳不銹鋼概述

從上世紀20年代初至50年代初，人們相繼發(fā)現(xiàn)了N元素對不銹鋼中奧氏體組織穩(wěn)定性、力學(xué)性能和耐蝕性等方面的強烈影響[8]。二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)使Ni的供應(yīng)短缺，并刺激了以N代替Ni穩(wěn)定不銹鋼組織的研究。相繼開發(fā)出中氮不銹鋼和高氮不銹鋼。由于高氮無鎳不銹鋼中的N含量超過了常壓下冶煉的極限值，高壓冶煉設(shè)備限制了高氮鋼的開發(fā)。直到上世紀80年代才出現(xiàn)商業(yè)化的高氮無鎳不銹鋼。其中，德國開發(fā)了P900、P900N、P2000等高氮鋼，用于綜合性能要求極高的大型火力發(fā)電機轉(zhuǎn)子護環(huán)，并成為該領(lǐng)域中的唯一用鋼。

上世紀末，美國Carpenter公司開發(fā)的BioDur 108高氮無鎳醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)異的力學(xué)性能、耐蝕性和生物相容性。目前國外已經(jīng)在空心螺釘以及血管支架等醫(yī)療器械中使用這種新型不銹鋼。國內(nèi)中科院金屬研究所在上世紀60年代末就開發(fā)出了含氮無鎳不銹鋼，并用于尿素工業(yè)生產(chǎn)裝備。本世紀初又成功開發(fā)出HNNFSS高氮無鎳醫(yī)用不銹鋼，其性能與BioDur 108相當，成分見表1。

2 醫(yī)用無鎳不銹鋼的性能研究

穩(wěn)定的奧氏體組織是不銹鋼獲得優(yōu)異性能的前提。而對于無鎳不銹鋼，尤其是氮含量較高時，冶煉難度大，研究發(fā)現(xiàn)其組織中容易出現(xiàn)殘余鐵素體[9]。而鐵素體組織具有鐵磁性，這會降低不銹鋼的磁兼容性，即在核磁共振等高磁場下存在植入器械移位和發(fā)熱等風險。針對傳統(tǒng)的Schaeffler相圖和Ni當量公式無法用于高氮鋼組織預(yù)測的問題，本文作者近期提出了新的相圖和氮當量公式，從合金設(shè)計的角度為優(yōu)化高氮無鎳不銹鋼的組織和性能提供準確指導(dǎo)[10-11]。

在力學(xué)性能方面，高氮無鎳不銹鋼在不降低塑形的同時，其強度隨N含量呈線性提高，甚至可以達到傳統(tǒng)316L不銹鋼的兩倍[12]。大量間隙氮原子的存在使無鎳不銹鋼具有更高的加工硬化能力，即在冷變形狀態(tài)下可以獲得更高的力學(xué)強度。中科院金屬所通過對HNNFSS無鎳不銹鋼的研究，發(fā)現(xiàn)其耐磨性比傳統(tǒng)不銹鋼更加優(yōu)異[13-14]。此外，在固溶狀態(tài)和冷變形狀態(tài)下，無鎳不銹鋼的耐疲勞強度和耐腐蝕疲勞強度均遠高于傳統(tǒng)不銹鋼[15]。因此，高氮無鎳不銹鋼植入器械具有更加優(yōu)異的生物力學(xué)安全性。

在耐蝕性方面，固溶狀態(tài)的無鎳不銹鋼的耐點蝕能力隨N含量呈線性增加，其耐點蝕電位甚至可以達到傳統(tǒng)不銹鋼的兩倍[16]。為了提高植入器械的強度，不銹鋼往往是在冷變形狀態(tài)下使用。然而，經(jīng)過較大冷變形后（大于20%），傳統(tǒng)不銹鋼和較低氮含量的高氮無鎳不銹鋼的耐點蝕能力均大幅降低[17]。這會使植入器械的失效風險大幅增加。事實上，文獻報道了股骨柄因疲勞引發(fā)的斷裂以及髖關(guān)節(jié)假體植入數(shù)年后引發(fā)的無菌性松動均與不銹鋼發(fā)生的點蝕坑有關(guān)[4]。近期，本文作者發(fā)現(xiàn)當無鎳不銹鋼中的氮含量達到0.9%時，冷變形帶來的對不銹鋼耐點蝕能力的不利影響會被完全消除，而這種特殊的性能與其表面特殊的鈍化膜結(jié)構(gòu)相關(guān)[18]。該研究為減少因材料局部腐蝕而導(dǎo)致的不銹鋼醫(yī)療器械的斷裂或失效提供了新的思路。

作為一種生物惰性材料，減少有害金屬離子釋放是提高不銹鋼生物相容性的重要方式。無鎳不銹鋼以N元素代替Ni元素，避免了Ni離子溶出對人體的危害。大量細胞實驗結(jié)果表明，與含Ni的傳統(tǒng)不銹鋼（如316L）相比，無鎳不銹鋼表現(xiàn)出更優(yōu)異的生物相容性[19-20]。在動物體內(nèi)實驗研究中，F(xiàn)ini等[21]在羊脛骨中長期植入不同材料后發(fā)現(xiàn)，無鎳不銹鋼的骨結(jié)合能力高于含Ni不銹鋼以及鈦合金。近期，國內(nèi)研究者同樣發(fā)現(xiàn)無鎳不銹鋼比傳統(tǒng)316L不銹鋼的骨結(jié)合更高，新生骨面積更大。研究還發(fā)現(xiàn)，無鎳不銹鋼具有促進骨誘導(dǎo)和長期骨整合的能力[22]。綜上所述，作為骨植入材料，無鎳不銹鋼具有優(yōu)異的生物相容性以及骨修復(fù)能力。此外，為了充分發(fā)揮無鎳不銹鋼的綜合性能，一些研究者開始利用羥基磷灰石表面處理進一步提高其骨修復(fù)能力[23]。

3 醫(yī)用無鎳不銹鋼在骨科中的應(yīng)用

隨著人口老齡化的加劇，老年人骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的髖部骨折已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織認為是導(dǎo)致老年人死亡的3大因素之一?？招穆葆攦?nèi)固定術(shù)是治療股骨頸斷裂的有效手段。空心螺釘?shù)闹踩胗蓪?dǎo)針引導(dǎo)，具有精準度高、操作簡單和組織創(chuàng)傷小等微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用中廣泛使用。然而，隨著螺釘尺寸的減小，骨釘中心孔變得非常小，因而導(dǎo)針也隨之變細。較細的導(dǎo)針容易發(fā)生彎曲、斷裂和滑動等問題，因此導(dǎo)致骨釘?shù)闹踩刖冉档停⑶夜墙M織的理想植入部位會被破壞。這將給醫(yī)生帶來了不便，也給患者帶來痛苦。

美國Zimmer公司發(fā)揮了醫(yī)用無鎳不銹鋼的力學(xué)優(yōu)勢，利用BioDur 108合金開發(fā)出空心螺釘。在獲得更大的孔徑和螺紋深度的同時，空心螺釘?shù)膹姸炔⒉唤档?。更大的孔徑提高了?dǎo)針尺寸，并獲得更優(yōu)異的力學(xué)強度和剛度，同時更深的螺紋也增加了螺釘?shù)陌殉至24]。因此，無鎳不銹鋼空心螺釘具有更加優(yōu)異的力學(xué)性能，目前已經(jīng)獲得美國FDA批準并在臨床上開始大量使用。

醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)異的綜合性能和明顯的價格優(yōu)勢，在人工關(guān)節(jié)領(lǐng)域仍然占有很高的比例。但是長期臨床結(jié)果表明，傳統(tǒng)316L醫(yī)用不銹鋼人工植入假體存在較高的斷裂和無菌性松動等問題。在人工髖關(guān)節(jié)中，316L不銹鋼已經(jīng)大量被中氮低鎳不銹鋼替代。2011年英國的統(tǒng)計表明，中氮不銹鋼的比例已經(jīng)占70%，但是仍存在10%左右的斷裂不良事件[25-26]。隨著高氮無鎳不銹鋼冶煉工藝以及材料性能研究的發(fā)展，其優(yōu)異的力學(xué)性能、耐蝕性能和生物相容性為進一步提高髖關(guān)節(jié)的安全性提供了可能，有望成為下一代髖關(guān)節(jié)置換材料。

表1 傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼與醫(yī)用無鎳不銹鋼的化學(xué)成分（wt.%）

傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼骨板具有優(yōu)異的綜合性能和價格優(yōu)勢，因而仍然在臨床上大量用于骨折的修復(fù)。然而，不銹鋼的彈性模量遠大于骨組織，這導(dǎo)致骨板產(chǎn)生應(yīng)力遮擋效應(yīng)，延遲骨愈合。近期，為了發(fā)揮高氮無鎳不銹鋼的優(yōu)異力學(xué)性能，提高力學(xué)適配性，中科院金屬所研究了接骨板的輕量化及其生物力學(xué)行為。有限元分析和動物實驗結(jié)果表明，與傳統(tǒng)316L不銹鋼接骨板相比，由高氮無鎳不銹鋼薄接骨板固定的骨折部位的愈合和修復(fù)能力明顯提高[27]。此研究為減小不銹鋼接骨板產(chǎn)生的應(yīng)力遮擋效應(yīng)提供了很好的途徑。

4 總結(jié)與展望

大量研究表明，與傳統(tǒng)316L不銹鋼相比，醫(yī)用無鎳不銹鋼具有優(yōu)異的力學(xué)性能和耐蝕性能。另外，在避免了Ni離子有害作用的同時，體內(nèi)和體外結(jié)果均顯示其生物相容性明顯提高，而且還發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)異的骨誘導(dǎo)和骨整合能力。這為解決傳統(tǒng)不銹鋼作為骨植入材料存在的力學(xué)性能、耐蝕性和生物相容性不足等問題提供了新的材料途徑。

在應(yīng)用方面，醫(yī)用無鎳不銹鋼作為空心螺釘材料已經(jīng)被大量使用，在解決人工髖關(guān)節(jié)斷裂和無菌性松動等問題方面具有良好前景，同時醫(yī)用無鎳不銹鋼輕量化在降低接骨板的應(yīng)力遮擋效應(yīng)方面也具有明顯優(yōu)勢。人們還在探索其更多的臨床應(yīng)用潛力。

綜上所述，與傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼相比，醫(yī)用無鎳不銹鋼作為骨植入材料具有更加優(yōu)異的綜合性能，在骨科植入器械領(lǐng)域中臨床應(yīng)用潛力巨大。目前國內(nèi)在醫(yī)用無鎳不銹鋼的應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面已經(jīng)處于國際先進水平，然而在產(chǎn)品開發(fā)方面仍顯落后。因此，在進一步開展創(chuàng)新性應(yīng)用基礎(chǔ)研究的同時，我國需要加大對醫(yī)用無鎳不銹鋼在骨科相關(guān)應(yīng)用的成果轉(zhuǎn)化投入。

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