宋宇 徐光錚

摘 要 目的：分析阿侖膦酸鈉（福善美）是否能夠改善類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者骨密度并探討其臨床意義。方法：收集2013年1月—2014年1月收治的RA合并骨質(zhì)疏松患者60例，分為治療組和對照組各30例。治療組服用阿侖膦酸鈉70 mg/周、阿法骨化醇0.5 g/d和鈣片1片（含元素鈣600 mg、維生素D 125 U），對照組服用阿法骨化醇0.5 g/d和鈣片1片。治療12個月后，采用雙能X線吸收儀測定患者骨密度，用雙手X線Sharp評分（SHS）評定患者骨侵蝕及狹窄程度，記錄患者炎癥指標（細胞沉降率、C反應蛋白、類風濕因子、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1）。結果：治療12個月時，治療組骨密度顯著高于對照組（P<0.05）。治療組和對照組的健康評估問卷得分（1. 4±0. 7比1. 7±0. 7）、X線關節(jié)間隙狹窄評分（24±25比43±30）、X線骨侵蝕評分（20±24比40±35）和Sharp評分（45±67比84±63）差異有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。治療12個月后，治療組的細胞沉降率、C反應蛋白、類風濕因子、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1水平均低于對照組。結論：早期持續(xù)給予阿侖膦酸鈉并聯(lián)合阿法骨化醇和鈣片，能有效改善RA患者的骨密度，控制骨侵蝕發(fā)展。

關鍵詞 類風濕關節(jié)炎；骨質(zhì)疏松；阿侖膦酸鈉

中圖分類號：R681 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）06-0015-03

Alendronate in the improvement of bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis and its clinical significance

SONG Yu， XU Guangzheng

（Xujiahui Community Health Service Center of Xiuhui District， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Objective： To analyze whether or not alendronate （famamy） could improve bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis （RA） and to explore its clinical significance. Methods： From January 2013 to January 2014， 60 cases of RA combined with osteoporosis were collected and divided into a treatment group and a control group with 30 cases each. The treatment group took alendronate 70 mg/ week， alfacalcidol 0.5 g/d and 1 calcium tablet （containing elements of calcium 600 mg and vitamin D 125 U）. The control group was treated with alfacalcidol 0.5 g/d and 1 calcium tablet. After 12 months of treatment， the bone density of the patients was measured by dual energy X-ray absorptiometer. Sharp-van der Heijde （SHS） for both hands was used to evaluate the degree of bone erosion and stenosis in patients. The inflammatory markers（cell sedimentation rate， C reactive protein， rheumatoid factor， TNF-alpha and interleukin-1） were recorded. Results： After 12 months of treatment， the bone mineral density in the treatment group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. The statistical difference was found between treatment group and control group in health assessment questionnaire score （1.4±0.7 vs 1.7±0.7）， the X-ray joint space stenosis score（24±25 vs 43±30）， the X-ray bone erosion score（20±24 vs 40±35） and the Sharp score（45±67 vs 84±63）. After 12 months of treatment， the cell sedimentation rate， C reactive protein， rheumatoid factor， TNF-alpha and interleukin-1 level in the treatment group were all lower than those in the control group. Conclusion： Early continuous administration of alendronate combined with alfacalcidol and calcium can effectively improve the bone mineral density and control the development of bone erosion in RA patients.

KEY WORDS rheumatoid arthritis； osteoporosis； alendronate sodium

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關節(jié)、骨和滑膜為主的慢性系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病，發(fā)病機制尚不明確。骨質(zhì)疏松是RA常見的臨床并發(fā)癥，也是RA骨侵蝕影像學的最早期改變之一，RA中骨質(zhì)疏松的發(fā)生是多種因素共同作用的結果[1]，可能與患者本身的活動性、年齡、病程、活動受限、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及藥物治療（如糖皮質(zhì)激素）有關[2]。有研究報道RA患者中骨密度的降低和骨質(zhì)疏松的發(fā)生均比健康人更常見[3]，阿侖膦酸鈉（商品名：福善美）符合中國以及全球各大指南對于治療骨質(zhì)疏松的要求。本研究比較阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇改善RA患者骨密度的效果及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月—2014年1月收治的RA合并骨質(zhì)疏松患者60例，均符合美國風濕病學會1987年診斷標準[4]，無嚴重腎功能損害、甲狀腺、甲狀旁腺等疾病。采用隨機數(shù)字表法將60例患者隨機分為治療組和對照組各30例。治療組中男4例，女26例，年齡（68.40±5.99）歲，BMI為（21.73±5.91）kg/m2，骨密度（0.628±0.190）g/cm2，25（OH）D（15.0±2.90）ng/ml。對照組中男4例，女26例，年齡（68.97±5.79）歲，BMI為（22.07±4.87）kg/m2，骨密度（0.684±0.247）g/cm2），25（OH）D（14.83±3.052）ng/ml。兩組一般資料相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組患者每天均口服鈣爾奇D 1片（含元素鈣600 mg、維生素D 125 U，蘇州立達醫(yī)藥公司）。對照組同時服用阿法骨化醇0.5 g/d；治療組同時服用阿法骨化醇0.5 g/d和阿侖膦酸鈉70 mg/周，兩組均服藥12個月。分別在治療前、持續(xù)治療6個月及12個月用QDR-2 000型雙能X線骨密度儀（Hologic公司，DEXA）測定所有患者的腰椎L2～4和股骨頸的骨密度、雙手X線骨侵蝕及疾病活動度。治療12個月時，檢測患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-1水平。同時，采用健康評估問卷（health assessment questionnaire，HAQ）對患者進行問卷調(diào)查，由專人先對患者做解釋和指導，然后由患者獨立完成問卷。

1.3 評估標準

骨質(zhì)疏松診斷參照中國人骨質(zhì)疏松推薦標準[5]：如有1個或1個以上部位骨密度值低于正常同性別峰值1 s則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5 s則診斷為骨質(zhì)疏松癥。X線骨侵蝕及疾病活動度評價：患者骨侵蝕程度采用雙手X線分期，I、Ⅱ期為非骨侵蝕，Ⅲ、Ⅳ期為骨侵蝕?；颊哧P節(jié)間隙狹窄程度采用影像學評分，即Sharp評分[6]，每只手及腕的18個區(qū)域的狹窄評分為0～4分，17個區(qū)域的骨侵蝕評分為0～5分，兩者相加后為Sharp評分[6]。

1.4 統(tǒng)計學處理

用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，行t檢驗，計數(shù)資料采用率表示，組間比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后骨密度比較

治療前和治療6個月時，兩組相應部位的骨密度值比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而治療12個月時兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組臨床指標及疾病活動性

兩組HAQ得分、X線關節(jié)間隙狹窄評分、X線骨侵蝕評分、Sharp評分差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)等組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組治療后生化指標變化

治療后，治療組ESR、CRP、RF、TNF-α、IL-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表3）。

3 討論

眾多研究一直熱衷于RA患者局灶性骨侵蝕方面的研究，但大量研究提示骨質(zhì)疏松是RA骨侵蝕的早期表現(xiàn)，且已證實RA患者存在高骨質(zhì)疏松發(fā)生率[7]。美國風濕病學會發(fā)布的治療指南[8]已經(jīng)認識到RA并發(fā)骨質(zhì)疏松的嚴重破壞性，提出除常規(guī)治療骨質(zhì)疏松外，建議糖皮質(zhì)激素長期使用時，每天劑量不超過10 mg，同時保證每天攝人1 000 mg的鈣和400～800 U維生素D。對于絕經(jīng)后女性RA患者，若無禁忌，可考慮激素替代治療；而且雙磷酸鹽能有效防止骨丟失，建議與糖皮質(zhì)激素同時使用。從病理機制看，RA患者的骨質(zhì)疏松和骨侵蝕具有共同的致病基礎和相似的影響因素，但有關兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系的研究并不多[9-10]。本研究顯示，早期持續(xù)給予RA患者雙膦酸鹽類藥物，如阿侖膦酸鈉+活性維生素D，可以有效改善RA患者骨量繼續(xù)丟失，而單純給予活性維生素D治療卻不同；侵蝕性改變是RA患者骨與關節(jié)損害的主要特點，也是RA患者致殘的重要原因。研究表明，破骨細胞在RA骨侵蝕中起著重要作用，而阿侖膦酸鈉可以有效抑制破骨細胞活性，持續(xù)增加骨質(zhì)疏松患者的骨量[3]。RA致殘的主要原因是關節(jié)軟骨及骨破壞，在炎癥通路啟動、活化，最終導致骨關節(jié)破壞，其中破骨細胞起著重要作用。IL-1、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）和TNF-α介導破骨細胞的分化和活性調(diào)節(jié)，與RA骨破壞的發(fā)生、發(fā)展密切相關。雙磷酸鹽可以通過抑制破骨細胞甲羥戊酸途徑中的關鍵酶——焦磷酸法尼酯合酶的活性，使法尼基焦磷酸無法形成，從而抑制下游蛋白合成。本研究結果也證實，阿侖膦酸鈉可以有效降低IL-1和TNF-α 水平，與對照組相比能明顯改善骨密度以及RA的臨床癥狀[11]。Daniel等[12]的研究也提示，RA患者的局部骨侵蝕灶分數(shù)的高低及血清RF陽性或陰性與骨密度之間存在著某些潛在關聯(lián)。本研究結果顯示，治療組雙手關節(jié)Sharp評分較對照組更高，提示RA患者的局部骨侵蝕越嚴重，其骨質(zhì)疏松的發(fā)生越明顯，控制骨質(zhì)疏松的繼續(xù)發(fā)展可以有效逆轉RA患者骨侵蝕的進程。由此可見，全身骨質(zhì)疏松和局部骨侵蝕作為RA患者關節(jié)與骨損害的基本表現(xiàn)形式是普遍共同存在的，且兩者之間具有明顯的相關性，雙磷酸鹽在抑制破骨細胞活性、改善骨密度、炎癥反應以及保護軟骨細胞都有一定的作用，為臨床治療RA提供了理論依據(jù)。早期規(guī)范地使用抗骨質(zhì)疏松藥物如阿侖膦酸鈉，能有效控制骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展，定期檢測骨密度，可有效增加骨量，改善RA患者炎癥以及關節(jié)炎的臨床癥狀。

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