郭 敏 ，謝興文 ，李鼎鵬 ，姜 華 △

1甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2甘肅省中醫(yī)藥研究院

忍冬藤顆粒是由忍冬藤、牛蒡子、黃柏等9味中藥組成，具有清熱利濕，通絡(luò)消腫之效，臨床主要用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及急性炎癥的治療。此藥以甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)注冊(cè)制劑“痛風(fēng)合劑”為處方依據(jù)，遵循中醫(yī)藥理論，結(jié)合痛風(fēng)臨床學(xué)與藥理學(xué)研究結(jié)論，針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及急性炎癥的中醫(yī)證候特點(diǎn)，對(duì)原方進(jìn)行加減化裁，運(yùn)用現(xiàn)代藥學(xué)研究的新技術(shù)，通過對(duì)處方藥材提取工藝優(yōu)選及制劑成型工藝研究，開發(fā)成高效、穩(wěn)定、方便的無糖型中藥顆粒劑“忍冬藤顆?！?。［1］

1 試藥與儀器

1.1 試藥 組方藥材(甘肅省中醫(yī)院藥劑科提供)；綠原酸對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，供含量測定用，批號(hào)：110753-201314)；牛蒡苷對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，供含量測定用，批號(hào)：110819-200404)；乙腈為色譜純，水為重蒸餾水，并經(jīng)0.45μm濾膜過濾，其他試劑均為分析純。1.2 儀器 1525型高效液相色譜儀，包括2487紫外可見檢測器、1525自動(dòng)進(jìn)樣器(美國Waters公司)；B-220型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；10-1112型超聲波清洗儀(寧波新芝生物科技股份有限公司)；電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；HHS21-4B型電熱恒溫水浴鍋(上海醫(yī)療器械五廠)；DL-5-B型臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取工藝研究［2-7］

2.1.1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 實(shí)驗(yàn)采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選因素為加水量(A)、提取時(shí)間(B)、提取次數(shù)(C)，以得膏率、綠原酸、牛蒡子苷含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)忍冬藤顆粒水提部分工藝進(jìn)行優(yōu)選。因素水平見表1。

2.1.2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。2.1.3 方差分析結(jié)果 浸膏得率的方差分析。見表3。

表1 水提L9(34)正交實(shí)驗(yàn)因素水平

表2 正交實(shí)驗(yàn)

表3 浸膏得率方差分析

表4 綠原酸含量方差分析表

表5 牛蒡子苷含量方差分析表

通過表3-7的綜合分析，因素B、C對(duì)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響(P＜0.05)，因素A對(duì)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒有顯著性影響(P＞0.05)。浸膏得率指標(biāo)中，三因素的影響大小為：C＞A＞B,確定最優(yōu)組合為A3B3C1；綠原酸指標(biāo)中，三因素的影響大小為：A＞C＞B,確定最優(yōu)組合為A1B1C2；牛蒡子苷指標(biāo)中，三因素的影響大小為：B＞C＞A,確定最優(yōu)組合為A3B3C1。綜合以上三指標(biāo)，最終確定最優(yōu)組合為A3B3C1，即15倍藥材量提取3次，每次1.5小時(shí)。

2.2 制劑成型工藝研究［8-9］

2.2.1 輔料配方的選擇

2.2.1.1 擬制定的輔料用量 在提取工藝優(yōu)化中，得知浸膏得率為23.22%。以患者每日服用3次，每次服用15 g計(jì)算，每日服用顆粒45 g，折合為浸膏量約：15×3×23%=10.3 g，加上動(dòng)物藥細(xì)粉30 g共計(jì)約40.3 g，可填充輔料45-40.3=4.7(g)，因此，制備顆粒選擇輔料用量約為10%。

2.2.1.2 不同輔料配比吸濕率及休止角的測定按照浸膏粉∶輔料=9∶1的比例，根據(jù)輔料不同，制備四組混合物，測定吸濕率及休止角。分組如下：A組：無輔料，B組：浸膏粉+糊精，C組：浸膏粉+乳糖，D 組：浸膏粉 +(糊精∶乳糖 =1∶1)，結(jié)果見表6—7。

表6 不同輔料與藥粉配方的吸濕百分率

表7 不同配方的休止角測定結(jié)果

以吸濕率和休止角為指標(biāo)，結(jié)合用料成本綜合篩選輔料，D號(hào)配方，即糊精和乳糖等比例為優(yōu)。2.2.2 矯味劑品種和用量的選擇 本品選擇甜葉菊苷、阿斯巴甜、蛋白糖作為矯味劑，最后確定阿斯巴甜作為本品矯味劑，對(duì)其用量進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)選擇阿斯巴甜的加入比例分別為0.5%，1.0%，2%，按照上述優(yōu)選出的工藝制備成忍冬藤痛風(fēng)顆粒，并包裝成15 g/袋，150 mL水沖服，單盲法提供給志愿者品嘗，根據(jù)志愿者口感，實(shí)驗(yàn)最后選擇0.5%的阿斯巴甜作為忍冬藤痛風(fēng)顆粒的矯味劑。見表8。

表8 矯味劑阿斯巴甜的用量選擇

2.2.3 黏合劑的選擇 粘合劑選用90%乙醇、70%乙醇、45%乙醇和水，分別制粒后比較觀察。見表9。

表9 不同黏合劑顆粒的比較

2.2.4 忍冬藤痛風(fēng)顆粒制備工藝的確定 由以上實(shí)驗(yàn)可得到本顆粒的成型工藝：干浸膏粉、動(dòng)物藥粉、10%糊精∶乳糖(1∶1)和 0.5%的阿斯巴甜，混勻，以45%的乙醇潤濕，達(dá)到“手握成團(tuán)，輕按即散”的程度時(shí)，用15目的藥篩擠出制粒，將制好的濕顆粒放入烘盤中，厚度不過3 mm，再將烘盤放入烘箱中，逐漸升溫干燥，溫度不超過60℃，烘干，取出用10目和60目的藥篩整粒，即得到忍冬藤痛風(fēng)顆粒。

2.3 水提部分正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證 按照L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)安排進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將各份樣品過濾，水浴濃縮，真空干燥，稱重，計(jì)算出膏率，采用高效液相色譜法(HPLC)測定樣品中綠原酸、牛蒡子苷的含量，進(jìn)行直觀分析及方差分析，從省時(shí)降耗及生產(chǎn)實(shí)際出發(fā)，在保證提取充分的前提下，綜合分析各個(gè)因素對(duì)出膏率的影響，選擇出最佳水提工藝，并對(duì)所選工藝進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見表10。

表10 水提部分正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證

從表10結(jié)果可知，按最佳工藝驗(yàn)證3批，其干膏收率25.71%，干膏中綠原酸4.38 mg、牛蒡子苷33.82 mg，RSD為0.71%。說明確定的水提工藝穩(wěn)定可行。

3 結(jié)論

在輔料篩選過程中發(fā)現(xiàn)，浸膏粉中加入輔料后，能大大降低其濕性，改善流動(dòng)性。從改善藥粉的吸濕性來看，加入乳糖最好，糊精和乳糖混合物次之。從流動(dòng)性來看，加入各種輔料均提高了藥物的流動(dòng)性。以吸濕率和休止角為指標(biāo)，結(jié)合用料成本綜合篩選輔料，以糊精和乳糖等比例為優(yōu)。但是4種配方藥粉的休止角均大于40°，可見這幾種常用輔料均難以大幅度地改善藥粉的流動(dòng)性，只能通過制粒的辦法，使流動(dòng)性滿足生產(chǎn)要求。

參考文獻(xiàn)

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