賴惠東

（廣東省東莞市中醫(yī)院，廣東 東莞 523000）

華法林作為一種香豆素類口服抗凝血藥物，目前已廣泛被應(yīng)用于臨床，為常用的口服抗凝藥。華法林能夠?qū)Ω闻K中的維生素K環(huán)氧化物還原酶和維生素K還原酶產(chǎn)生抑制作用，阻礙沒有活性的氧化型維生素K轉(zhuǎn)化成有活性作用的還原型維生素K，阻斷循環(huán)過程，對維生素K抗凝蛋白C、S的合成進(jìn)行干擾，及使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ等合成減少，破壞氨基末端谷氨酸殘基的γ羧化作用，使凝血因子長期保持在前體階段，以達(dá)到抗凝血的目的[1]。但是華法林受治療時間窗、個體化差異反應(yīng)等多種因素影響，其抗凝血效果常不穩(wěn)定[2]。為了解我院心內(nèi)科患者口服華法林的用藥情況，評價華法林應(yīng)用的合理性，促進(jìn)臨床合理用藥，降低抗凝引起的出血風(fēng)險，本文對我院心內(nèi)科2015年1－12月71例患者應(yīng)用華法林的情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，并對華法林的適應(yīng)證、用藥情況、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測、出血并發(fā)癥、合并用藥等進(jìn)行評價分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選自我院心內(nèi)科2015年1－12月住院患者應(yīng)用華法林（芬蘭奧立安藥廠，規(guī)格：3.0 mg/片）的全部病歷，共71份。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查方法，調(diào)查我院心內(nèi)科患者使用華法林的情況，并對各項(xiàng)相關(guān)調(diào)查項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計和分析，調(diào)查項(xiàng)目包括患者的一般情況（年齡和性別）、適應(yīng)證、用藥劑量、房顫患者的卒中風(fēng)險率CHA2DS2-VASc評分、INR監(jiān)測、出血并發(fā)癥、合并用藥等情況，分析華法林臨床應(yīng)用中藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn)。

對于非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險評估與抗凝策略，目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具。CHA2DS2-VASc評分（危險因素）包括：充血性心力衰竭/左心室收縮功能障礙、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）/血栓栓塞史、心血管疾病、年齡65～74歲、女性共8個因素，其中年齡≥75歲和腦卒中/TIA/血栓栓塞史為2分，其余各1分，累計最高為9分。隨著CHA2DS2-VASc評分的增高，房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險逐漸增髙。若無禁忌證，所有CHA2DS2-VASc≥2分，具有中-高度卒中風(fēng)險患者，應(yīng)進(jìn)行長期口服抗凝藥治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel對各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類統(tǒng)計分析處理。計量資料以±s表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

71例患者中男33例，女38例，男女比例為0.8∶1。年齡37～91歲，患者年齡段及分布情況見表1。

表1 患者年齡分布情況

2.2 疾病診斷

以患者出院的第一診斷作為統(tǒng)計分類。應(yīng)用華法林的疾病類型主要包括：非瓣膜病心房顫動29（40.85%）、防治靜脈血栓21例（29.58）、心臟瓣膜病14例（19.71）、肺栓塞5例（7.04%）、擴(kuò)張性心臟病1例（1.40%）、急性冠脈綜合征1例（1.40%）。我院心內(nèi)科使用華法林患者中，以非瓣膜病心房顫動的患者例數(shù)和占比最高。見表2。

表2 應(yīng)用華法林的疾病類型

2.3 華法林使用劑量和INR監(jiān)測情況

華法林使用劑量為1.0～7.0 mg，qd，平均日劑量（2.90±1.04）mg，劑量中位數(shù)為3.0 mg?；颊咦≡浩陂gINR波動于0.91～5.05，其中INR＜1.5有20例（28.17%），1.5≤INR≤3.0有45例（63.38%），INR＞3.0有1例（1.40%），住院期間有5例未予監(jiān)測INR。

2.4 華法林合并用藥情況

統(tǒng)計我院有可能影響華法林吸收的藥物[3]，其中增加華法林抗凝作用的有抗血小板聚集藥、低分子肝素、非甾體抗炎藥、廣譜抗菌藥物、胺碘酮、他汀類和活血中成藥等。而減弱華法林抗凝作用的有螺內(nèi)酯、卡馬西平等。

2.5 華法林致出血不良反應(yīng)情況

華法林最主要的不良反應(yīng)是各種出血，如皮膚出現(xiàn)不尋常的瘀傷、紅點(diǎn)、紫癜，不尋常的鼻腔或牙齦出血、唾液帶血，尿液帶血，血便或黑便，嘔吐物中含血或咖啡狀物質(zhì)，超長月經(jīng)期等。統(tǒng)計我院服用華法林致出血患者中，發(fā)生不良反應(yīng)共19例，發(fā)生率為26.76%。出血事件包括：上消化道出血、大便潛血、尿潛血、牙齦出血和右大腿軟組織出血。其中發(fā)生尿潛血的患者最多，為16例（占22.54%），并且尿潛血嚴(yán)重程度隨著合并用藥種類的增加而加重。發(fā)生出血患者的人均合并用藥種類（6.78±2.46）種。見表3。

表3 出血患者的INR值和合并用藥情況統(tǒng)計

合并使用活血類中成藥為52例，占73.24%，其中發(fā)生不良反應(yīng)15例，發(fā)生率為28.85%。合并使用抗凝藥為17例，占23.94%，其中發(fā)生不良反應(yīng)4例，發(fā)生率為23.53%。合并使用抗血小板聚集藥為10例，占14.08%，發(fā)生不良反應(yīng)3例，占30%。見表4。

表4 患者合并用藥及致出血發(fā)生情況

活血類中成藥：丹參川芎嗪針、疏血通注射液、注射用血栓通、參芎葡萄糖注射液、疏血通注射液、注射用血塞通；他汀類調(diào)脂藥：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀； 抗凝藥：低分子肝素； 廣譜抗菌藥物：青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢類；抗血小板藥：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、前列地爾；非甾體抗炎藥：依托考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳；抗心律失常藥：胺碘酮。

3 討論

我院使用華法林患者主要以50歲以上中老年人為主，男女性別無明顯差異，其中使用華法林的主要診斷為非瓣膜病心房顫動，符合心內(nèi)科病區(qū)的診治范圍。為規(guī)范房顫患者的治療策略，更好地預(yù)防血栓栓塞事件和預(yù)防卒中發(fā)生，對房顫患者根據(jù)其危險因素進(jìn)行準(zhǔn)確、有效的風(fēng)險評估尤為重要。根據(jù)《中國心房顫動患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范》[4]，目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具，其計分方法具體為：心力衰竭（C）1分、高血壓（H）1分、年齡（A）＞75歲1分、糖尿?。―）1分、腦卒中或TIA史（S）2分，總分6分。隨著CHADS2評分的增高，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分，具有中-高度腦卒中風(fēng)險患者，應(yīng)進(jìn)行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評分為1分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（100～300 mg，qd）治療。CHADS2評分為0分時一般無需抗栓治療。但在部分低?；颊?，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜性房顫患者的40%，為能識別出真正的低危患者，有條件時可使用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)進(jìn)一步評估。CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)計分方法具體為：充血性心力衰竭/左心室收縮功能障礙（C）1分、高血壓（H）、年齡（A）≥75歲2分、糖尿?。―）1分、腦卒中/TIA史/血栓栓塞史（S）2分、心/血管疾病（V）1分、年齡65-74歲（A）1分、女性（SC）1分，最高累計分為9分。根據(jù)這一評分系統(tǒng)，如果評分≥2分，建議抗凝治療，評分為1分，根據(jù)獲益與風(fēng)險衡量，可采用口服抗凝、或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優(yōu)先抗凝治療。若評分為0分，不用抗栓藥物。年齡＜65歲的孤立性房顫者，女性性別不作為危險因素[5-6]。

我院房顫腦卒中高?；颊撸–HADS2評分≥2分）口服華法林的患者為26例，占36.62%，低于歐、美國家（50%～60%）[4]。 接受華法林患者達(dá)標(biāo)（INR 2～3）為35例，達(dá)標(biāo)率為49.30%，即仍有一半患者未達(dá)標(biāo)。我院關(guān)于華法林的治療率和達(dá)標(biāo)率還有待提高。臨床藥師在參與臨床治療的過程中，應(yīng)該積極提供藥物治療方案，動態(tài)監(jiān)測INR，及時調(diào)整華法林給藥劑量。此外，臨床藥師應(yīng)在臨床對患者充分發(fā)揮藥學(xué)宣教的積極性作用，教育房顫腦卒中的患者抗凝的重要性，了解使用華法林作為傳統(tǒng)的口服抗凝藥的必要性。

華法林的治療窗比較窄，應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療，如果用量不足，仍然形成血栓，從而不能有效預(yù)防血栓栓塞；而當(dāng)華法林用藥劑量過大，則會引起出血的不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)我院華法林致出血發(fā)生率為26.76%，主要為尿潛血（占22.54%），其中合并用藥中主要為：活血類中成藥、抗凝抗栓藥。許多中成藥會影響華法林的抗凝作用，但機(jī)制尚不明確。含有丹參、三七、當(dāng)歸成分的藥物可能增加服用華法林患者的INR。丹參和三七均有抗凝、抗血栓作用，但機(jī)制尚未知，與華法林合用可能存在協(xié)同作用。丹參提取物通過CYP3A4代謝，可能通過抑制華法林的代謝而增加其抗凝作用[7]。

我院服用華法林的患者多數(shù)病情復(fù)雜、合并多種藥物，特別是我院屬于中醫(yī)醫(yī)院，使用中成藥的幾率相對較高，而且許多藥物與華法林相互作用的機(jī)制尚未明確。因此，臨床藥師在審核醫(yī)囑時，積極行使藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)華法林聯(lián)合多種藥物的情況下，應(yīng)綜合患者的疾病和用藥情況，積極監(jiān)測患者出血傾向的指標(biāo)，如尿便常規(guī)、皮膚和牙齦出血等，及時監(jiān)測INR并調(diào)整華法林給藥劑量，給予患者個體化的華法林給藥方案，以保障用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭必龍,劉俊.華法林抗凝血作用及影響因素分析[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(11):1975-1977.

[2]黃智勇,金輝.華法林抗凝作用的影響因素研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(3):449-451.

[3]牟寧波.華法林抗凝血作用的影響因素分析[J].中國處方藥,2016,14(4):16-17.

[4]張澍,楊艷敏,黃從新,等.中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范[J].中華心律失常學(xué)雜志,2015,19(3):162-173.

[5]Camm AJ, Lip GYH, Caterina RD,et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.

[6]Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2010,31(19):2369-2429.

[7]易丹,羅曉波,陸向紅,等.復(fù)方丹參滴丸對華法林在人體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響[J].中國藥物警戒,2013,10(2):65-67.