楊本鑫 杜園 聶雙發(fā) 李磊 費(fèi)建東

[摘要] 目的 分析循環(huán)腹腔熱灌注化療（CHPPC）聯(lián)合靜脈化療對(duì)老年胃癌患者治療的臨床效果及對(duì)患者血清骨橋蛋白（OPN）、nm23H1蛋白表達(dá)的影響。 方法 選取2016年1月～2017年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的80例老年胃癌患者，并采用隨機(jī)信封法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組采用常規(guī)靜脈化療方案進(jìn)行治療，觀察組采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案進(jìn)行治療，在治療結(jié)束8周后對(duì)治療短期效果進(jìn)行評(píng)估，并比較兩組血清中癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原（CA242）、糖鏈抗原19-9（CA199）、OPN、nm23H1蛋白表達(dá)水平。 結(jié)果 治療后，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；治療后，兩組患者清中CEA、CA199及CA242水平均低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）；治療后，兩組患者血清中OPN水平低于治療前（P < 0.05），nm23H1蛋白表達(dá)水平高于治療前（P < 0.05），且觀察組血清中OPN水平低于對(duì)照組（P < 0.05），nm23H1蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 老年胃癌患者采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案治療后可有效提高臨床療效，并改善血清中OPN及nm23H1水平，具有廣泛臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 循環(huán)腹腔熱灌注化療；靜脈化療；老年胃癌；骨橋蛋白；nm23H1

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（c）-0171-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） combined with intravenous chemotherapy on the treatment of elderly patients with gastric cancer and the influence of expression of OPN and nm23H1 protein in the serum of the patients. Methods From January 2016 to January 2017， 80 elderly patients with gastric cancer in the First Affiliated Hospital of Hebei North University were selected， and divided into observation group and control group by random envelope method， with 40 cases in each group. The control group was treated with conventional intravenous chemotherapy， observation group was treated with CHPPC combined with intravenous chemotherapy， and the short-term efficacy of the treatment was evaluated 8 weeks after treatment， the serum CEA CA242， CA199， OPN， nm23H1 protein expression level between two groups were compared. Results After treatment， the total effective rate in observation group was higher than control group， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. After treatment， the serum CEA CA242， CA199 level of patients in both groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and observation group were lower than those control group （P < 0.05）. After treatment， the serum OPN level of patients in both groups was lower than before treatment （P < 0.05）， nm23H1 protein expression level was higher than before treatment （P < 0.05）， and the serum OPN level in the observation group was lower than control group （P < 0.05）， nm23H1 protein expression level was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Elderly patients with gastric cancer treated with CHPPC combined with intravenous chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy and improve serum OPN and nm23H1 levels， and it has extensive clinical significance.

[Key words] CHPPC； Intravenous chemotherapy； Elderly gastric cancer； OPN； Nm23H1

有研究指出，在全球惡性腫瘤中胃癌是發(fā)病率及死亡率均較高的腫瘤之一，可能?chē)?yán)重影響人類(lèi)健康[1]。此外，隨著人口老齡化趨勢(shì)加劇，及生活方式改變，使得胃癌發(fā)病率及死亡率呈增加趨勢(shì)[2]。由于我國(guó)腫瘤診斷技術(shù)有限，早期篩查起步晚，使得多數(shù)患者在確診后多以處于中晚期[3]。進(jìn)展期胃癌患者可采用規(guī)范腫瘤根治術(shù)與合理的輔助治療，雖然具有較好的臨床療效，但仍有40%患者可能出現(xiàn)腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，大大降低患者5年生存率[4]。目前臨床中常采用循環(huán)腹腔熱灌注化療（continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）方案對(duì)術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療，具有實(shí)質(zhì)性療效[6]。采用CHPPC治療時(shí)不僅可通過(guò)高熱有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，還有利于通過(guò)熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)輔助腫瘤藥物擴(kuò)散。但CHPPC聯(lián)合靜脈化療對(duì)老年胃癌患者血清中多種蛋白表達(dá)影響仍未見(jiàn)報(bào)道。因而筆者對(duì)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的80例老年胃癌患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行分析CHPPC聯(lián)合靜脈化療的臨床療效及對(duì)患者血清骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、nm23H1蛋白表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的80例老年胃癌患者，依照入組時(shí)間編號(hào)并采用隨機(jī)信封法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷胃癌患者為T(mén)4a、T4b期；②病理學(xué)診斷確診為胃癌；③年齡≥60歲；④無(wú)手術(shù)禁忌證；⑤對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腹內(nèi)感染或腹部存較大手術(shù)史者；②有嚴(yán)重心、肝、腎臟器疾病者；③術(shù)前3個(gè)月內(nèi)存化療或放療史者；④腸梗阻、腹腔粘連者；⑤主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究者。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)靜脈化療方案進(jìn)行治療，術(shù)后2周首日給予0.5 g 5-氟尿嘧啶（天津金耀集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20151117）+200 mg奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20151208）+0.3 g亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20151127），后連續(xù)4 d靜脈滴注0.3 g亞葉酸鈣+0.5 g 5-氟尿嘧啶，間隔4周重復(fù)1次，連續(xù)重復(fù)化療5次。

觀察組采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案干預(yù)，化療方案與對(duì)照組相同，CHPPC治療：清除引流管內(nèi)血塊、壞死脫落組織，使用2～3 L生理鹽水溶解50 mg順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20151202），加熱至38℃，有引流管注入腹腔內(nèi)，設(shè)置流速為100～300 mL/min，待患者適應(yīng)溫度后持續(xù)調(diào)整溫度至42～45℃，維持1 h，灌注完成后放出灌注液至剩余1 L左右，將灌注管連接至引流袋，將腹腔內(nèi)灌注液引流出?；颊咴谛泄嘧⑦^(guò)程中行心電監(jiān)測(cè)，必要時(shí)使用鹽酸布桂嗪（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批號(hào)：20151124）緩解疼痛。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究中在治療結(jié)束8周后采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本[7]對(duì)短期療效評(píng)估，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。治療前后采取患者空腹靜脈血5 mL，采用Thermo 21R型離心機(jī)，3000 g/min離心10 min收集血清，采用ELISA法檢測(cè)血清中癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen 242，CA242）、糖鏈抗原19-9（carbohydrate antigen 199，CA199）等腫瘤標(biāo)志物水平。并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中OPN、nm23H1蛋白表達(dá)水平，嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，所有試劑盒均購(gòu)買(mǎi)自聯(lián)科生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效調(diào)查結(jié)果比較

觀察組治療總有效率為67.50%，對(duì)照組為27.50%，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.2 患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)水平比較

兩組患者治療前血清中CEA、CA199及CA242水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者清中CEA、CA199及CA242水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 患者血清中OPN、nm23H1蛋白表達(dá)水平比較

兩組患者治療前血清中OPN、nm23H1蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者血清中OPN水平低于治療前（P < 0.05），nm23H1蛋白表達(dá)水平高于治療前（P < 0.05），且觀察組血清中OPN水平低于對(duì)照組（P < 0.05），nm23H1蛋白表達(dá)水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

有研究指出，采用手術(shù)方案治療后，腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞及殘留微小病灶是術(shù)后肝轉(zhuǎn)移及腹腔癌癥復(fù)發(fā)重要因素[8]。由于CHPPC技術(shù)具有療效顯著、安全性高、針對(duì)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床中日益得以廣泛應(yīng)用[9]。有研究指出，采用CHPPC技術(shù)后可有效提高局部病灶血藥濃度，有效細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞蛋白及核酸合成[10]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CHPPC的高熱灌流液可提高患者免疫功能，發(fā)揮免疫殺傷作用[11]。采用熱療灌注后可通過(guò)門(mén)靜脈有效進(jìn)入肝臟，避免經(jīng)門(mén)靜脈導(dǎo)致的腫瘤肝轉(zhuǎn)移[12-13]。本研究中依照患者自身情況，采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案對(duì)老年胃癌患者進(jìn)行治療，可有效提高局部及血液中藥物濃度，起得更好的殺傷腫瘤效果。本組研究結(jié)果提示，觀察組患者治療短期效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，且深入分析患者血清中腫瘤標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中CEA、CA242及CA199水平均顯著低于對(duì)照組。分析認(rèn)為，采用CHPPC對(duì)患者治療后，可更為有效且確切的殺傷游離癌細(xì)胞及微小病灶。

OPN是人體內(nèi)重要的分泌性含唾液酸的糖蛋白，其在骨基質(zhì)、消化道、胎盤(pán)、腎臟等組織中均可檢測(cè)到[14]。近年來(lái)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤中均可見(jiàn)OPN處于高表達(dá)狀態(tài)[15-16]。OPN可與整合素、CD44v等蛋白結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、增殖及浸潤(rùn)[17]。在消化系統(tǒng)中，上皮細(xì)胞外基質(zhì)層中也可見(jiàn)OPN表達(dá)，且與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)[18]。nm23是人體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)移抑制基因，有研究表明肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲能力與nm23基因表達(dá)情況負(fù)性相關(guān)[19]。也有學(xué)者研究指出，nm23H1水平異常與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[20]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，nm23H1蛋白產(chǎn)物屬于一種重要的轉(zhuǎn)錄因子[21]。更有學(xué)者指出，nm23H1可與細(xì)胞內(nèi)多肽PUF特異性集合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可與啟動(dòng)子的特異區(qū)域相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)整細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[22]。本組研究結(jié)果提示，治療組觀察組血清中OPN水平低于對(duì)照組，nm23H1水平高于對(duì)照組。分析認(rèn)為，采用CHPPC輔助靜脈化療方案治療后可有效促進(jìn)藥物迅速擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA交聯(lián)并失活，且會(huì)隨著溫度升高而升高腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA反應(yīng)速度，有效抑制常溫下細(xì)胞DNA修復(fù)功能，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，提高臨床療效。

綜上所述，老年胃癌患者手術(shù)后采用CHPPC聯(lián)合靜脈化療方案治療后可有效提高臨床效果，并改善血清中OPN及nm23H1水平。但本組研究臨床樣本數(shù)較少且并未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，有待后續(xù)擴(kuò)大臨床樣本數(shù)深入研究。

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（收稿日期：2017-12-27 本文編輯：萬(wàn) 平）