王國(guó)見(jiàn)，白潔，高卓，章銀娣，段興鈞，楊宏，排云珍

（云南德宏州人民醫(yī)院感染科，云南 芒市 678400）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，全世界約有超過(guò)1.85億丙型肝炎患者，其感染率全世界不一，北美、亞太、拉丁美洲等地區(qū)HCV感染率不到1.5%，而中亞、東亞、北非、中東地區(qū)等HCV感染率超過(guò)3.5%[1]。我國(guó)以長(zhǎng)江為界，南方的感染率（2.9%）低于北方（3.5%）[2]。據(jù)此估計(jì)，我國(guó)約有3 000萬(wàn)以上丙型肝炎患者，且還有逐年增加的趨勢(shì)。丙肝肝炎的主要危害是感染后極易慢性化，慢性化率約80%～85%。發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞肝癌是丙型肝炎最主要的死因，其中失代償性肝硬化最為重要?？共《局委煆膯斡肐FNα發(fā)展到IFNα聯(lián)合利巴韋林及PEGIFNα聯(lián)合利巴韋林，抗病毒療效得到了較大的提高，PEGIFNα聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎其SVR率根據(jù)基因型別可達(dá)到42%～95%[3]，但是失代償期肝硬化是干擾素的禁忌證。故對(duì)于丙型肝炎失代償期肝硬化，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，直接抗病毒就成為首選治療。本文研究了索非布韋+達(dá)卡他韋治療丙型肝炎失代償期肝硬化抗病毒治療療效的觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月～2016年12月本院收治的86例丙型肝炎肝硬化失代償期患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板減少低于50×109/L，食管胃底靜脈曲張，腹水等。其中男41例，女45例，年齡14～73歲，平均（43.40±11.37）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均達(dá)到2015年丙型肝炎防治指南中的丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化成年患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板減少低于50 IU/ml，食管胃底靜脈曲張，腹水等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①兒童；②妊娠及哺乳期；③精神病史、惡性腫瘤；④合并HIV感染；⑤合并乙型、丁型肝炎病毒感染及EBV、HCMV感染及酒精性、藥物性、自身免疫性肝病等。

1.3 抗病毒治療方案 全部患者采用老撾產(chǎn)高仿索非布韋400 mg＋達(dá)卡他韋60 mg+利巴韋林（800～1 200 mg）抗病毒治療，療程6個(gè)月。于治療0周、4周、12周、24周及抗病毒結(jié)束后12周檢測(cè)各患者HCV-RNA病毒載量、肝功能、血常規(guī)、凝血功能的各項(xiàng)指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4 檢測(cè)方法 采用ELASA法檢測(cè)HCV血清標(biāo)志物；采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清生化學(xué)指標(biāo)；采用PCR-熒光探針?lè)z測(cè)HCV RNA定量；采用PCR反向斑點(diǎn)雜交檢測(cè)HCV基因型。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）EVR：①完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（cEVR），即治療12周時(shí)血清HCV RNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限（即＜1 000 IU/ml）；②部分早期病毒學(xué)應(yīng)答（part early virologic response，pEVR），即治療12周時(shí)血清HCVRNA定量檢測(cè)降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（log）以上，但是HCVRNA＞1 000 IU/ml。

（2）治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）：即治療結(jié)束時(shí)定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限（即HCVRNA＜1 000 IU/ml）。

（3）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：治療結(jié)束至少隨訪6月時(shí)，HCVRNA定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限（即＜1 000 IU/ml）。

（4）無(wú)應(yīng)答：指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。

（5）復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)定量檢測(cè)HCVRNA小于最低檢測(cè)限（即＜1 000 IU/ml），但停藥后HCVRNA又轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性（即HCVRNA＞1 000 IU/ml）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析用二分類logistic相關(guān)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料結(jié)果采用“±s”表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，率的比較采用卡方分析，治療前后均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

86例患者中，81例（94.19%）患者在治療4周時(shí)檢測(cè)HCVRNA陰轉(zhuǎn)，82例（95.35%）患者治療24周時(shí)HCVRNA陰轉(zhuǎn)。2.1 病毒基因型別對(duì)抗病毒療效影響 86例患者中，以1型、3型為主。1型有32例，2型4例，3型43例，1型+4型混合感染1例，6型5例，1型+6 a型混合感染1例，其中6 n型5例。各型別之間抗病毒的應(yīng)答率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 基因型對(duì)抗病毒治療療效的影響Table 1 The effect of genotpyes on the antiviral treatment

2.2 年齡對(duì)抗病毒治療療效的影響 40歲以上者66例，40歲以下者20例，兩組患者治療4周及治療終點(diǎn)生化學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)應(yīng)答率、治療結(jié)束3個(gè)月病毒學(xué)應(yīng)答率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者都能獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答，見(jiàn)表2。

2.3 性別對(duì)抗病毒治療療效的影響 男性41例，女性45例，治療終點(diǎn)生化學(xué)應(yīng)答率、治療終點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答率、治療結(jié)束3個(gè)月病毒學(xué)應(yīng)答率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療后1例患者出現(xiàn)頭昏，2例患者出現(xiàn)惡心，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解。

表2 年齡對(duì)抗病毒治療療效的影響Table 2 The effects of ages on the antiviral treatment

表3 性別對(duì)抗病毒治療療效的影響Table 3 Effects of the sex on the antiviral treatment

3 討論

丙型肝炎肝硬化失代償期目前在肝移植前治療有段有限，干擾素抗病毒治療對(duì)于失代償期為禁忌證，所以就迫切需要有新的抗病毒治療方案。DAA治療丙型肝炎肝硬化抗病毒治療，目前國(guó)內(nèi)國(guó)際研究有限。GoelA等[5]對(duì)160例基因3型CHC包含失代償期肝硬化患者進(jìn)行以索非布韋、達(dá)卡他韋為基礎(chǔ)的抗病毒治療研究，發(fā)現(xiàn)治療4周、治療終點(diǎn)及治療結(jié)束12周分別能獲得91.3%、94.4%、91.3%的病毒學(xué)應(yīng)答。龔文蘭等[6]在索非布韋治療老年慢性丙型肝炎的研究中，發(fā)現(xiàn)所有患者均能獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答，治療后均獲得生化學(xué)應(yīng)答，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。汪夢(mèng)等[7]對(duì)65例慢性丙型肝炎進(jìn)行治療組（索非布韋）與對(duì)照組（干擾素+利巴韋林）比較，發(fā)現(xiàn)治療組HCVRNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均高于對(duì)照組。華丹丹等[8]對(duì)100例慢性丙型肝炎進(jìn)行SD組（索非布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋）與PR組（干擾素聯(lián)合利巴韋林）抗病毒治療比較，治療12周時(shí)，SD組非1型HCVRNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于PR組，SD組不良反應(yīng)率明顯低于PR組。納入研究的86例丙型肝炎肝硬化患者，索非布韋+達(dá)卡他韋抗病毒治療，治療4周均達(dá)到病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰，獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答，治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后觀察3個(gè)月生化學(xué)應(yīng)答及病毒學(xué)應(yīng)答率高，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。該研究結(jié)果與上述研究一致。故該方案對(duì)于丙型肝炎肝硬化失代償期抗病毒治療安全有效，值得推廣。不過(guò)該研究因?yàn)橥Ｋ幒笥^察時(shí)間短，故遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)有待于進(jìn)一步研究。

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