韓換 王元辰 鄭建明

原發(fā)性胰腺淋巴瘤(primary pancreatic lymphoma, PPL)是指起源于胰腺僅侵犯胰腺或局部淋巴結(jié)的惡性淋巴瘤，無(wú)表淺及縱隔淋巴結(jié)腫大，無(wú)肝脾浸潤(rùn)，血細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類正常，多為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，常見(jiàn)于中老年男性[1-3]。PPL發(fā)病率極低，僅占胰腺腫瘤的0.5%，臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性，常與胰腺導(dǎo)管腺癌混淆，而PPL治療和預(yù)后卻與胰腺導(dǎo)管腺癌不盡相同[4-6]。本研究回顧性分析經(jīng)病理確診的9例PPL患者的臨床病理資料，以提高對(duì)該病的認(rèn)知。

一、資料與方法

1．病例收集：收集2013年1月至2016年12月上海長(zhǎng)海醫(yī)院病理科經(jīng)病理證實(shí)、排除全身淋巴瘤繼發(fā)胰腺病變及轉(zhuǎn)移性胰腺淋巴瘤的PPL患者9例，其中4例行手術(shù)切除，5例行內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)。

2．方法：記錄患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、組織標(biāo)本的病理學(xué)檢查結(jié)果，采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)組織標(biāo)本CD5、CD10、CD19、CD20、CD30、CD79a、Bcl-2、Bcl-6、MUM1、Bob-1等的表達(dá)。預(yù)后信息通過(guò)電話隨訪。

二、結(jié)果

1．一般資料：9例患者中男性7例，女性2例；年齡26～74歲，平均59歲。9例均表現(xiàn)為腹痛腹脹，4例腰背不適，3例體重下降，1例食欲減退、黃疸、惡心，1例嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、腹部包塊。9例患者均無(wú)消化道出血與腹水，無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血清癌胚抗原均正常，僅1例CA19-9輕度升高；1例ALT、AST升高，臨床表現(xiàn)為急性水腫型胰腺炎。影像學(xué)檢查：9例患者均行超聲檢查，6例行CT檢查，1例行MRI檢查。影像學(xué)檢查均發(fā)現(xiàn)胰腺腫塊，其中位于胰頭5例、胰體尾3例、全胰腺1例；腫塊最長(zhǎng)徑2～15 cm，其中4例>6 cm(44%)；超聲示胰腺實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)，邊界大多欠清，CT示低密度病灶，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化或輕度增強(qiáng)；3例(33%)見(jiàn)主胰管擴(kuò)張，3例(33%)腫塊侵犯并包繞周圍血管，6例(67%)發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大，胰周組織受累及。2例胸片見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。臨床初步診斷：3例為胰腺導(dǎo)管腺癌，5例為胰腺占位，未確診病灶性質(zhì)，1例為急性胰腺炎(AP)。

2．病理學(xué)檢查：肉眼見(jiàn)腫物切面灰白色，實(shí)性，質(zhì)硬，與周圍組織界限不清；鏡下見(jiàn)瘤組織彌漫散在分布，浸潤(rùn)生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形或多角形，核大異型，可見(jiàn)病理核分裂象(圖1)。免疫組織化學(xué)顯色：8例標(biāo)本的CD19、CD79a、Bob-1均陽(yáng)性，7例CD20、Bcl-2陽(yáng)性，6例MUM1陽(yáng)性(1例未檢)，5例Bcl-6陽(yáng)性，CD10、CD30、CD5均陰性，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其中4例為非生發(fā)中心(GCB)型，3例為GCB型，1例為可能，另1例CD19、CD20、CD30、CD79a、Bcl-2、Bcl-6、Bob-1均陰性，診斷為T細(xì)胞淋巴瘤(圖2)。

圖1 切除標(biāo)本的病理學(xué)改變(HE ×400)

圖2 腫瘤組織Bob-1(2A ×100 )、CD20(2B×200)、CD79a(2C×200)、Bcl-6(2D×200)陽(yáng)性表達(dá)

3．治療情況與隨訪：9例患者中4例行手術(shù)切除，其中3例術(shù)后再行化療，另1例術(shù)后治療不詳。5例行EUS+FNA，1例未行任何治療外，其余治療不詳。9例中5例有隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間6～33個(gè)月，平均隨訪23.5個(gè)月，其中4例存活，1例術(shù)后4個(gè)月后死亡。

討論淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma, HL)與非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma, NHL)[6]。PPL多為NHL的B細(xì)胞亞型，以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)。診斷及鑒別診斷B細(xì)胞淋巴瘤的免疫組織化學(xué)指標(biāo)主要有CD20、CD79a、Bob-1、Bcl-2、PAX-5等[2]。PPL極為罕見(jiàn)，發(fā)病率不超過(guò)淋巴瘤結(jié)外病變的2%、胰腺惡性腫瘤的0.5%[5]。Behrns等[3]提出PPL的診斷標(biāo)準(zhǔn)為起源于胰腺組織或十二指腸及胰周淋巴組織，體檢無(wú)表淺及縱隔淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類正常，無(wú)肝脾浸潤(rùn)。PPL的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，發(fā)病年齡與病程時(shí)間又與胰腺導(dǎo)管腺癌難以區(qū)分，所以臨床上常誤診而行不必要的手術(shù)[3,6-7]。PPL多見(jiàn)于中老年男性(男∶女=7∶1)，發(fā)病年齡35～75歲(平均55歲)[1]。PPL最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腹痛，其次為腹部包塊、體重減輕、黃疸、AP、小腸梗阻和腹瀉，而發(fā)熱、寒戰(zhàn)、夜間盜汗和體重減輕等癥狀罕見(jiàn)[8-9]；少數(shù)患者可表現(xiàn)為消化道出血[2]。與胰腺導(dǎo)管腺癌不同的是PPL患者梗阻性黃疸少見(jiàn)[9]。本組9例患者共同的臨床表現(xiàn)為腹痛腹脹，其次是腰背不適、體重下降、食欲減退、黃疸、惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、腹部包塊，9例均無(wú)消化道出血與腹水，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

目前對(duì)于PPL尚缺乏特異性的生物化學(xué)指標(biāo)，血常規(guī)、血沉、骨髓象多正常，當(dāng)并發(fā)AP時(shí)血淀粉酶可升高。本組9例患者血常規(guī)均在正常范圍，僅1例ALT與AST升高。除伴發(fā)膽管梗阻外，PPL的CA19-9水平多在正常范圍，而80%的胰腺導(dǎo)管腺癌CA19-9水平升高[10-11]。本組1例患者CA19-9輕度升高。Arcari等[12]報(bào)道約40%PPL患者會(huì)出現(xiàn)乳酸脫氫酶(LDH)增高，而胰腺導(dǎo)管腺癌患者極少發(fā)生LDH增高，LDH可能是輔助術(shù)前診斷PPL的一個(gè)指標(biāo)，但并無(wú)特異性，本組僅1例LDH升高。

PPL的影像學(xué)檢查具有一定的特征性[13]。 Tuchek等[14]報(bào)道，70% PPL腫塊直徑>6 cm，40%>10 cm。雖然腫塊體積較大，可包繞膽總管伴膽管梗阻，但極少出現(xiàn)胰管擴(kuò)張，這可能與腫瘤質(zhì)地較軟且非起源于胰腺導(dǎo)管上皮，胰管受累較輕有關(guān)[9]。而胰腺導(dǎo)管腺癌主要為血供缺乏的腫塊，容易包繞和侵犯周圍管腔結(jié)構(gòu)致其狹窄或閉塞，常出現(xiàn)膽總管和胰管梗阻性擴(kuò)張。本組9例患者影像學(xué)結(jié)果顯示4例(44.4%)腫塊最大直徑>6 cm(44%)，3例(33.3%)胰管擴(kuò)張，3例(33.3%)病灶鄰近血管受侵犯，與PPL相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道特征稍有不符，因此影像學(xué)檢查雖有一定特異性，但仍易誤診。本組患者中3例臨床初步診斷為胰腺導(dǎo)管癌，5例胰腺占位未確診病灶性質(zhì)，1例初步診斷為AP。

PPL最常見(jiàn)的類型是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，T細(xì)胞淋巴瘤極為罕見(jiàn)[15]。Hans等[16]運(yùn)用微陣列技術(shù)和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)CD10、MUM1、Bcl-6等3種標(biāo)記物，將DLBCL分為GCB和非GCB兩種亞型。非GCB型較GCB型更常見(jiàn)，但GCB型中原發(fā)于胃腸道明顯高于非GCB型。非GCB型患者國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分值(3～5分)、Ki67陽(yáng)性率≥80%均高于GCB型，提示非GCB型DLBCL預(yù)后較差。本組免疫組織化學(xué)顯示7例患者為DLBCL，其中4例為非GCB型，3例為GCB型，1例GCB可能，1例為T細(xì)胞淋巴瘤。

PPL對(duì)于化療與放療高度敏感。Behrns等[3]報(bào)道，單獨(dú)使用化療或放療的患者術(shù)后存活時(shí)間為13～22個(gè)月，化療與放療相結(jié)合存活時(shí)間≤26個(gè)月，因此針對(duì)PPL患者應(yīng)以環(huán)磷酰胺、鹽酸阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松等為主的化療或輔助放療。由于手術(shù)治療創(chuàng)傷大、不能徹底切除淋巴瘤、術(shù)后并發(fā)癥多以及恢復(fù)較慢，一直有較大的爭(zhēng)議，因此只有在EUS-FNA和免疫組織化學(xué)分析后仍無(wú)法鑒定或患者并發(fā)膽管阻塞及胃腸道梗阻需要減壓時(shí)才會(huì)實(shí)施手術(shù)[10-11]。PPL的預(yù)后較胰腺導(dǎo)管腺癌好[4]，但不同細(xì)胞來(lái)源的預(yù)后差異較大，T細(xì)胞來(lái)源預(yù)后極差[15]。

總之，PPL是一種極為罕見(jiàn)的疾病，臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，臨床上應(yīng)盡量通過(guò)CT、EUS-FNA、流式細(xì)胞術(shù)、術(shù)后病理免疫組織化學(xué)相結(jié)合的方法明確診斷。若血清LDH和β-2微球蛋白水平異常，CA19-9水平在正常范圍，影像學(xué)檢查見(jiàn)胰腺有>6 cm的腫塊占位，腫塊為低密度或等密度、增強(qiáng)后有強(qiáng)化表現(xiàn)，腫塊無(wú)壞死和鈣化，胰管無(wú)擴(kuò)張，包繞血管但不侵犯以及出現(xiàn)左腎靜脈水平以下淋巴結(jié)腫大，應(yīng)高度懷疑PPL的可能。對(duì)于PPL患者的治療以化療放療相結(jié)合為主，盡量避免不必要或大范圍的根治性手術(shù)。

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