江林宮 朱曉斐 曹洋森 居小萍 湯寅 余海燕 張火俊

Fundprogram：China Health Promotion Foundation(THC2015001)

我國胰腺癌的發(fā)病率和致死率呈逐年增加趨勢[1]，只有15%～20%的患者有機(jī)會接受根治性的手術(shù)治療[ 2-3 ]，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)39%～62%[4-7]。放療或化療被認(rèn)為是治療不能手術(shù)或局部晚期胰腺癌的首選治療方法。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)具有治療精準(zhǔn)度高、靶區(qū)外劑量跌落快、不良反應(yīng)較小及實(shí)時在線驗(yàn)證和影像引導(dǎo)等獨(dú)特的優(yōu)勢，被越來越廣泛地應(yīng)用于胰腺癌的放射治療中。部分已接受過胰腺癌原發(fā)灶放療的患者腫瘤局部復(fù)發(fā)，但因放療后手術(shù)風(fēng)險較高、化療毒性反應(yīng)較大，而不愿再接受手術(shù)或化療[8-10]。此外，常規(guī)放療在對胰腺癌實(shí)施2次放療時，因無法有效控制危及器官的劑量限值而易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鑒于SBRT的技術(shù)優(yōu)勢，它逐漸成為胰腺癌2次放療的選擇[11-12]。但目前缺乏2次SBRT對胰腺癌靶區(qū)和危及器官的累積劑量的研究。因此，本研究回顧性分析24例接受了2次SBRT治療的胰腺癌患者臨床資料，以期獲得危及器官的累積劑量和體積劑量的物理參數(shù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇2012年1月至2016年12月間長海醫(yī)院放療科收治的胰腺癌患者，納入其中在胰腺腫瘤區(qū)同一部位接受2次SBRT治療、且放療計劃有部分或完全重疊的劑量分布的患者，共24例。其中男性17例，女性7例，年齡45～84歲，中位年齡67歲。首次SBRT前有3例接受了手術(shù)，1例接受了化療。24例患者均因腫瘤局部復(fù)發(fā)而接受了再次姑息性SBRT以緩解疼痛和黃疸。2次SBRT間隔4～29個月，中位間隔時間11.5個月期，其中14例患者在2次SBRT間隔期間接受了化療。

二、方法

1．靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)及危及器官的勾畫參照本課題組前期的研究[13]。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)均在CT上勾畫。臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)的勾畫包括潛在的亞臨床病灶。大部分情況下SBRT計劃中的CTV等同于GTV。CTV外擴(kuò)2～5 mm形成計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，且至少90%PTV被等劑量線包繞。其他危及器官的勾畫在兩次計劃中保持一致。

第二次SBRT的處方劑量取決于首次SBRT中危及器官的受照劑量、受照體積和腫瘤的大小。當(dāng)腫瘤與胃周或十二指腸或小腸的間距<3 mm時，處方劑量將進(jìn)行相應(yīng)的減少。此外，考慮到2次SBRT時累積劑量的不確定性，在制定嚴(yán)格的放療計劃時需將緊鄰靶區(qū)器官的小體積內(nèi)的超量也考慮在內(nèi)。將2次計劃的CT掃描影像、靶區(qū)和正常組織、劑量分布經(jīng)Multiplan?(4.0.2版)系統(tǒng)傳輸至MIM?系統(tǒng)(6.6.8版)進(jìn)行劑量疊加。參考在其他腫瘤治療中的應(yīng)用技術(shù)[15-17]，先通過CT圖像平移和旋轉(zhuǎn)方法自動尋找骨性標(biāo)志，將2次CT掃描圖像進(jìn)行剛性配準(zhǔn)，接著對累積劑量行非剛性配準(zhǔn)，非剛性配準(zhǔn)完成后將首次治療計劃的劑量分布映射到二次治療計劃的劑量分布中。胃、十二指腸、小腸、脊髓、肝臟和腎臟等詳細(xì)的劑量學(xué)參數(shù)均從已實(shí)施放療的計劃中直接提取，以此來研究各器官的可耐受劑量。最后利用所有接受了2次SBRT患者的累積劑量分布數(shù)值生成對應(yīng)的劑量體積參數(shù)。

為了計算靶區(qū)重疊體積，第一次計劃的劑量分布(包括等劑量線)完全投射到第二次計劃中。在MIM系統(tǒng)中將兩次計劃合成總和計劃后生成靶區(qū)劑量體積參數(shù)，并以此完成靶區(qū)重疊體積的重建。重疊體積的定義：以總和計劃的累積劑量為處方劑量，歸一至95%等劑量線，并被該等劑量線包繞的體積。

3．不良反應(yīng)和療效：詳細(xì)記錄所有完成治療患者的不良反應(yīng)，按照腫瘤放射治療協(xié)作組的“急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)”評估急性毒性反應(yīng)，按照腫瘤放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織的“晚期放射反應(yīng)評分表”評估晚期毒性反應(yīng)[18]。記錄患者治療反應(yīng)、疼痛評分及體重變化，評估2次SBRT的療效。首次SBRT后隨訪8～33個月，中位隨訪時間為19個月。

結(jié)果

一、危及器官的累積劑量

胃、十二指腸、小腸、脊髓的首次和二次及累積劑量見表1、2。僅1例患者胃的Dmax>80Gy3，但未發(fā)生3級及以上的毒性反應(yīng),超量部分的胃體積為0.035cc。2例因接受了胰十二指腸切除術(shù)，未予計算十二指腸累積劑量。1例患者小腸的Dmax接近修訂后的劑量限值。并聯(lián)器官肝臟和雙腎的首次、二次及累積劑量見表3、4，均無超過劑量限值的受照體積。

二、重疊部位的累積劑量

首次、二次照射野內(nèi)的腫瘤靶區(qū)的中位累積劑量分別為49.58、42.79Gy3，中位體積分別為37.75、19.45cc。兩次重疊照射野內(nèi)的腫瘤靶區(qū)的中位累積劑量為93.38Gy3(79.85～126.98Gy3)，重疊野的中位體積為25.07cc(0.83～79.60cc)。和首次照射野相比， 9例患者的二次照射野縮小。23例患者在設(shè)定的處方劑量水平上有顯著的重疊。1例患者由于在首次SBRT后解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，兩次受照部位重疊體積較小(圖1)。

表1胃、十二指腸、小腸的首次、二次受照劑量和累積劑量及10 Gy 劑量照射的體積[中位數(shù)(范圍)]

器官計劃Dmax(Gy3)D1cc(Gy3)V10(cc)胃 累積43．87(7．56～80．03)35．28(4．88～66)107．40(0～337．80)首次31．0623．6043．22二次18．2014．509．71十二指腸累積35．53(5．96～73．62)26．59(3．60～63．70)23．98(0～176．92)首次24．5817．967．90二次15．4911．581．68小腸累積45．08(29．70～92．47)36．18(20．99～74．75)169．29(49．85～1132．32)首次30．3123．9467．37二次21．4616．3223．88

表2脊髓的首次、二次受照劑量及累積劑量[中位數(shù)(范圍)]

計劃Dmax(Gy3)D0．35(Gy3)累積8．42(4．44～16．43)7．83(3．99～14．93)首次5．405．03二次3．282．93

表3腎臟的首次、二次受照劑量及累積劑量[中位數(shù)(范圍)]

器官計劃Dmax(Gy3)D2/3(Gy3)左腎累積5．18(2．08～12．24)3．65(1．61～7．96)首次3．141．94二次1．851．19右腎累積3．50(2．24～7．38)2．57(1．49～4．93)首次1．901．46二次1．240．90

表4肝臟的首次、二次受照劑量及累積劑量[中位數(shù)(范圍)]

計劃Dmean(Gy3)D1/2(Gy3)累積5．18(1．96～10．70)3．64(1．58～10．46)首次3．032．16二次1．660．12

三、不良反應(yīng)

在兩次放療中及隨訪期內(nèi)，未發(fā)生急性或晚期的3～5級不良反應(yīng)。1例在放療完成后的1個月出現(xiàn)了Ⅱ度骨髓抑制。2例因化療(非放療)發(fā)生2級胃腸道毒性反應(yīng)。1例因胃腸出血、穿孔死亡，影像隨訪提示其在2次放療后1年腫瘤進(jìn)展，進(jìn)而侵犯胃腸道所致。

四、生存和預(yù)后

2例在2次SBRT后腫瘤有所縮小，8例病灶穩(wěn)定；4例疼痛明顯緩解，5例仍述腹部或后背疼痛；3名患者體重有所增加。治療后患者生存8～33個月，中位生存時間為17個月。14例死于腫瘤進(jìn)展或相關(guān)并發(fā)癥。

圖1 同1例患者首次放療(絕對)劑量(1A)、二次放療(絕對)劑量(1B)及累積劑量(1C)分布圖

討 論

胰腺癌現(xiàn)階段的主流治療模式為多模式綜合治療[6-7]。雖然患者可能要面臨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但局部復(fù)發(fā)更為常見。在接受了根治性的放療或手術(shù)后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病灶殘留的患者，幾乎無其他可選的有效治療手段。

由于再次手術(shù)的風(fēng)險高、療效欠佳，而化療耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高，故兩者均會影響患者的治療依從性和生存率，因此二次放療被認(rèn)為是胰腺癌孤立性局部復(fù)發(fā)患者較好的治療手段。當(dāng)然，如果受照劑量超量，特別是兩次放療中均離照射野較近的正常組織器官亦會出現(xiàn)顯著的損傷。SBRT已成功地用于多種腫瘤的二次放療，源于其可使PTV以外區(qū)域的受照劑量快速跌落，而使鄰近器官免受高劑量射線的照射。在不考慮首次放療應(yīng)用了何種技術(shù)的前提下僅有3篇報道是關(guān)于胰腺癌二次放療可行性的研究。Lominska等[12]報道了28例在前期接受過中位劑量為50.4Gy(41.40～70.20Gy)的外照射后再次行SBRT的研究，其中11例患者在完成了首次外照射后的2個月內(nèi)接受了SBRT低分割大劑量的照射，其余17例則在腫瘤局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展時接受了挽救性的SBRT。SBRT的中位總劑量為22.5Gy(20～30Gy)，中位單次劑量為7Gy(4～8Gy)。中位總生存期、1年總生存率和局部無進(jìn)展生存率分別為5.9個月、18%和70%。3級胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率僅7.1%。Dagoglu等[11]報道30例患者在第二次放療時選擇了SBRT，其中9例在首次放療時也接受了SBRT。首次放療和二次SBRT的時間間隔為4～31個月，中位間隔時間為18個月。5次分割的SBRT中位總劑量為25Gy(24～36Gy)?；颊咧形簧嫫跒?4個月，1、2年局部控制率均為78%。僅16.7%(5/30)患者出現(xiàn)了3級胃腸道不良反應(yīng)。Wild等[19]報道18例胰腺癌患者在第二次放療時選擇了SBRT，其中15例接受了手術(shù)和輔助或新輔助放化療，3例接受了常規(guī)放化療。首次常規(guī)放療的中位劑量為50.4Gy/28次，化療方案為吉西他濱單藥維持。對于出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者給予5次分割、中位劑量為25Gy的SBRT。接受SBRT的患者中位生存期達(dá)8.8個月，且6、12個月的無局部進(jìn)展率分別達(dá)78%、62%。57%的患者在SBRT后腹部或后背的疼痛明顯緩解，且未發(fā)生3級以上的急性毒性反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，胃、十二指腸和小腸的中位累積Dmax、D1cc和V10值，脊髓的中位累積Dmax和D0.35，腎臟的中位累積Dmean和D2/3以及肝臟的中位累積Dmean和D50%在可耐受的不良反應(yīng)下是安全、準(zhǔn)確的；行2次SBRT患者的總生存期不少于、甚至多于上述研究報道，而急性和晚期胃腸道毒性發(fā)生率要低于上述3篇報道。這是因?yàn)橐酝难芯勘M管第二次放療均為SBRT，但大多數(shù)患者首次放療為常規(guī)放射治療，可能令鄰近正常器官受到了較大劑量的照射。本研究有關(guān)危及器官的累積劑量值，可作為今后前期已接受過胰腺癌SBRT后再行局部復(fù)發(fā)灶SBRT的參考危及器官的限量?？紤]到在兩次放療間期可能出現(xiàn)的器官形變和解剖結(jié)構(gòu)的改變，以及回顧性分析的局限性，本研究結(jié)果的應(yīng)用也需謹(jǐn)慎。

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