孫暉 辛磊 錢陽(yáng)陽(yáng) 胡良皞 陳輝 葉博 廖專 李兆申

Fundprogram：National Natural Science Foundation of China(81422010，81770636，81770632，81770635)；Guiding Medical Project of Shanghai Science and Technology Committee(17411971500 )

胰管結(jié)石是慢性胰腺炎(CP)特征性的病理改變[1]，近50%～90%的CP患者合并胰管結(jié)石[2-4]。結(jié)石可導(dǎo)致胰液排出受阻、胰管高壓，進(jìn)而引起胰腺萎縮、胰腺功能受損，并導(dǎo)致患者腹痛等癥狀[5-6]，故消除胰管結(jié)石、通暢胰液引流是CP治療的關(guān)鍵[7-8]。自1987年首次報(bào)道體外震波碎石術(shù)(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)用于治療胰管結(jié)石至今[9]，ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡取石已成為目前CP治療的一線方案[10-12]，多項(xiàng)研究證實(shí)其療效好、安全性高[13-14]。但ESWL治療過(guò)程中沖擊波會(huì)對(duì)波的傳導(dǎo)通路及結(jié)石周圍組織造成機(jī)械性損傷，部分患者可出現(xiàn)胃腸道及十二指腸乳頭水腫，不利于后續(xù)ERCP插管和結(jié)石清除。ESWL后適當(dāng)延長(zhǎng)內(nèi)鏡取石時(shí)機(jī)可能有利于水腫緩解及后續(xù)的內(nèi)鏡取石，但目前對(duì)ESWL后何時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡取石尚未形成共識(shí)。本研究回顧性分析長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)鏡中心臨床資料，探討ESWL后內(nèi)鏡取石的最佳時(shí)機(jī)。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性納入2014年2月至2015年2月長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)鏡中心收治的接受ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡取石的CP患者。ESWL碎石標(biāo)準(zhǔn)為主胰管(main pancreatic duct，MPD)內(nèi)存在直徑>5 mm的陽(yáng)性結(jié)石。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能除外惡性腫瘤者；(2)有胰腺手術(shù)史或影響ERCP操作的手術(shù)史。根據(jù)既往治療情況將患者分為既往接受過(guò)ERCP治療的A組和未接受過(guò)ERCP治療的B組。

二、治療方法

ESWL設(shè)備為第3代體外震波碎石系統(tǒng)(Compact Delta Ⅱ，多尼爾醫(yī)療技術(shù)公司，德國(guó))。單次療程最大震波5 000次，能級(jí)6級(jí)(16 000千伏)，頻率90～120次/min，每次治療時(shí)間60～90 min。ESWL術(shù)后如無(wú)并發(fā)癥，則連續(xù)行下一次ESWL，直至結(jié)石粉碎后行ERCP取石，如出現(xiàn)ESWL后并發(fā)癥，則待其恢復(fù)后再行ERCP取石。

ESWL后內(nèi)鏡取石時(shí)機(jī)分為ESWL當(dāng)日(<12 h)行ERCP組、次日(12～36 h)行ERCP組、隔日(>36 h)以后行ERCP組。ERCP由高年資內(nèi)鏡醫(yī)師完成。根據(jù)術(shù)中情況予以胰管括約肌切開(kāi)術(shù)、胰管取石術(shù)、胰管支架置入術(shù)等操作。

三、研究指標(biāo)

主要研究終點(diǎn)為ERCP插管成功率和MPD結(jié)石成功清除率。插管成功定義為完成選擇性胰管深插管[15]。90%以上結(jié)石被清除定義為完全清除，50%～90%結(jié)石被清除定義為部分清除，震波破碎的結(jié)石直徑>3 mm或50%的結(jié)石未清除定義為清除失敗。參考既往研究[16-17]將MPD結(jié)石完全及部分清除定義為成功清除。

次要研究終點(diǎn)為ERCP相關(guān)并發(fā)癥，并發(fā)癥的定義參照Cotton等[18]的研究；ESWL后并發(fā)癥的定義參照ERCP術(shù)后并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)[19]，將其劃分為輕度、中等和重度；ESWL術(shù)后碎石成功終點(diǎn)定義為震波破碎的胰管結(jié)石最長(zhǎng)徑≤3 mm，或X線下結(jié)石密度減小、結(jié)石表面積增加、結(jié)石形態(tài)改變、充滿主胰管和鄰近分支胰管[20]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、一般資料

研究納入170例患者，其中男性127例(74.7%)，女性43例(25.3%)，平均年齡(47±14)歲。CP病因：特發(fā)性96例(56.5%)，酒精性59例(34.7%)，胰腺解剖異常10例(5.9%)。107例(62.9%)既往接受ERCP治療，歸為A組，63例(37.1%)既往未接受ERCP治療，歸為B組。

二、ESWL治療情況

170例患者共進(jìn)行376次ESWL治療，其中96例(56.5%)接受1次碎石，37例(21.8%)接受2次碎石，15例(8.8%)接受3次碎石，22例(12.9%)接受4次或以上碎石，平均每例碎石(1.8±1.2)次，震波(9 235±6 081)次。ESWL術(shù)后不良事件多為一過(guò)性，包括3例高淀粉酶血癥、1例血尿、1例大便隱血陽(yáng)性，均在術(shù)后48 h內(nèi)自行恢復(fù)。7例(4.1%)ESWL后出現(xiàn)并發(fā)癥，均為輕度急性胰腺炎，通過(guò)藥物治療后好轉(zhuǎn)。無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)1例轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

三、ESWL后ERCP治療情況

ERCP治療情況見(jiàn)表1?？傮w上分別有51例(30.0%)、42例(24.7%)、77例(45.3%)患者在ESWL后12 h內(nèi)、12～36 h、>36 h行ERCP取石。各時(shí)段插管成功率、結(jié)石成功清除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組的107例患者在不同時(shí)機(jī)取石的插管成功率、結(jié)石成功清除率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； B組的63例患者中27例在ESWL后>36 h行ERCP，

插管成功率為96.3%，結(jié)石成功清除率為92.6%，均顯著高于ESWL后12 h內(nèi)和12～36 h行ERCP(表1)。部分患者碎石后早期行ERCP時(shí)十二指腸乳頭腫脹明顯(圖1)，若未行胰管括約肌切開(kāi)，則插管較為困難；延遲ERCP時(shí)乳頭腫脹一般可消退(圖2)，有利于插管，且在腸腔中可見(jiàn)自發(fā)排出的碎石，有利于提高結(jié)石清除率。7例(4.1%)患者發(fā)生ERCP后胰腺炎，均為輕度或中度，均通過(guò)藥物治療后治愈，無(wú)穿孔、出血、感染以及不良事件的發(fā)生。各組間并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 既往未接受ERCP治療的患者ESWL后(1A)至ERCP前(1B)乳頭情況對(duì)比(期間間隔12～36 h)

圖2 既往未接受ERCP治療的患者ESWL后(2A)至ERCP前(2B)乳頭情況對(duì)比(期間間隔超過(guò)36 h)

組別時(shí)機(jī)(例數(shù))插管成功率(%)χ2值P值結(jié)石成功清除率(%)χ2值P值ERCP術(shù)后并發(fā)癥(%)χ2值P值A(chǔ)組<12h(36)91．75．1010．07891．74．0960．1292．70．1630．92212～36h(21)95．295．24．8>36h(50)78．080．04．0B組<12h(15)66．77．3430．02560．06．4490．046．71．5870．45212～36h(21)71．476．20．0>36h(27)96．392．67．4總計(jì)<12h(51)84．30．0260．98782．40．2040．9033．90．5520．75912～36h(42)83．385．72．4>36h(77)84．484．45．2

討 論

胰管結(jié)石可導(dǎo)致患者腹痛等癥狀，故清除胰管結(jié)石是CP的重要治療目標(biāo)。較小的結(jié)石多可在內(nèi)鏡下直接清除[21]，而較大的結(jié)石則需ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡取石[22]。作為一種安全、有效的治療方法，ESWL聯(lián)合ERCP目前已被多國(guó)指南推薦為CP胰管結(jié)石治療的一線方案[23]。

總體上ESWL相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低，但其治療過(guò)程中的沖擊波仍會(huì)對(duì)其傳導(dǎo)通路及周圍組織造成機(jī)械性損傷，引起術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔、石街等并發(fā)癥，并可導(dǎo)致急性胃腸黏膜損傷等一過(guò)性不良事件。沖擊波還可導(dǎo)致十二指腸乳頭水腫，增加后續(xù)ERCP插管難度[24]，影響ERCP取石療效。目前對(duì)ESWL后ERCP最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)定論。有觀點(diǎn)認(rèn)為，延長(zhǎng)ESWL后ERCP時(shí)機(jī)，有利于乳頭和胰腺組織水腫消退，提高內(nèi)鏡取石的成功率及安全性[25]；也有觀點(diǎn)認(rèn)為，在ESWL和十二指腸乳頭水腫形成之間存在“窗口期”，在這一時(shí)間段進(jìn)行ERCP對(duì)插管等操作影響較小[26-27]。僅有的一項(xiàng)臨床研究回顧性納入30例接受ESWL聯(lián)合ERCP取石的患者，分為早期ERCP組(ESWL后2 d內(nèi)行ERCP)和延遲ERCP 組(ESWL后超過(guò)2 d行ERCP)，兩組MPD結(jié)石清除率分別為16%和82%，延遲ERCP組成功率顯著高于早期ERCP組(P=0.001)[25]。但該研究樣本量小、異質(zhì)性強(qiáng)(未區(qū)分既往內(nèi)鏡治療史、ESWL后ERCP時(shí)機(jī)在2～43 d不等)，結(jié)論未被廣泛采納，且過(guò)分延長(zhǎng)ERCP取石時(shí)機(jī)會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療成本。

本研究結(jié)果顯示，不同時(shí)機(jī)進(jìn)行內(nèi)鏡治療的插管成功率、結(jié)石清除率及ERCP后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)既往是否接受ERCP治療進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析則顯示，既往未接受ERCP治療的63例患者，超過(guò)36 h行ERCP其插管成功率、結(jié)石成功清除率顯著高于ESWL后12 h內(nèi)和12～36 h行ERCP。因此，本研究結(jié)果支持對(duì)既往未接受ERCP治療的CP患者在碎石后延遲取石時(shí)機(jī)。

本研究中既往接受過(guò)ERCP治療的107例患者，ESWL后不同時(shí)機(jī)行ERCP的插管成功率和結(jié)石成功清除率的差異不明顯，且早期行ERCP治療效果似乎更佳。其原因可能是既往已行ERCP的患者多數(shù)已接受十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)、胰管結(jié)石取石、胰管支架置入等操作，不同程度地降低了二次ERCP插管和取石的難度。如十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)等操作使原有的解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，胰管開(kāi)口較大，胰液引流較通暢，對(duì)細(xì)小結(jié)石的沖刷作用增強(qiáng)，有利于自發(fā)性排石；胰管支架的置入有利于胰管狹窄的改善，更有利于碎石后胰管結(jié)石順利排出。因此，對(duì)既往已接受ERCP的CP患者早期進(jìn)行碎石后取石亦可取得較好效果，無(wú)須延遲取石。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究為回顧性分析，存在一定偏倚，無(wú)法對(duì)具體結(jié)石和胰管形態(tài)、既往插管困難程度等因素進(jìn)行分析。其次，對(duì)同一患者未在碎石后不同時(shí)機(jī)進(jìn)行十二指腸乳頭和胰腺組織腫脹程度的內(nèi)鏡或影像學(xué)評(píng)估，故無(wú)法準(zhǔn)確確定ESWL及乳頭水腫形成之間的窗口期。本組當(dāng)日取石患者在ESWL術(shù)后接受ERCP的時(shí)機(jī)范圍為30 min～12 h，延遲取石患者的時(shí)機(jī)范圍為2～9 d，有待于今后研究確定更具體的最佳時(shí)機(jī)。

[1] Khanna S, Tandon RK. Endotherapy for pain in chronic pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 23(11):1649-1656. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2008.05660.x.

[2] Tandan M, Reddy DN, Santosh D, et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy and endotherapy for pancreatic calculi-a large single center experience[J]. Indian J Gastroenterol, 2010, 29(4):143-148. DOI: 10.1007/s12664-010-0035-y.

[3] R?sch T, Daniel S, Scholz M, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: a multicenter study of 1000 patients with long-term follow-up[J]. Endoscopy, 2002, 34(10):765-771. DOI: 10.1055/s-2002-34256.

[4] Ammann RW, Muench R, Otto R, et al. Evolution and regression of pancreatic calcification in chronic pancreatitis. A prospective long-term study of 107 patients[J]. Gastroenterology, 1988, 95(4):1018-1028. DOI：10.1016 / 0016-5085(88)90178-3.

[5] Ebbeh?j N, Borly L, Bülow J, et al. Evaluation of pancreatic tissue fluid pressure and pain in chronic pancreatitis. A longitudinal study[J]. Scand J Gastroenterol, 1990, 25(5):462-466. DOI: 10.3109/00365529009095516.

[6] Widdison AL, Alvarez C, Karanjia ND, et al. Experimental evidence of beneficial effects of ductal decompression in chronic pancreatitis[J]. Endoscopy, 1991, 23(3):151-154. DOI: 10.1055/s-2007-1010645.

[7] Greenlee HB, Prinz RA, Aranha GV. Long-term results of side-to-side pancreaticojejunostomy[J]. World J Surg, 1990, 14(1):70-76.DOI: 10.1007/BF01670548.

[8] Nealon WH, Townsend CM Jr, Thompson JC. Operative drainage of the pancreatic duct delays functional impairment in patients with chronic pancreatitis. A prospective analysis[J]. Ann Surg, 1988, 208(3):321-329.DOI: 10.1097/00000658-198809000-00009.

[9] Sauerbruch T, Holl J, Sackmann M, et al. Disintegration of a pancreatic duct stone with extracorporeal shock waves in a patient with chronic pancreatitis[J]. Endoscopy, 1987, 19(5):207-208.DOI: 10.1055/s-2007-1018284.

[10] Li ZS, Wang W, Liao Z, et al. A long-term follow-up study on endoscopic management of children and adolescents with chronic pancreatitis[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(8):1884-1992. DOI: 10.1038/ajg.2010.85.

[11] Liao Z, Li ZS, Wang W, et al. Endoscopic placement of a covered self-expandable metal stent in the minor papilla in patients with chronic pancreatitis and pancreas divisum[J]. Endoscopy, 2009, 41(Suppl 2):E302-E303. DOI: 10.1055/s-0029-1214851.

[12] Wang W, Liao Z, Li ZS, et al. Chronic pancreatitis in Chinese children: etiology, clinical presentation and imaging diagnosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 24(12):1862-1868. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2009.05967.x.

[13] Kozarek RA, Brandabur JJ, Ball TJ, et al. Clinical outcomes in patients who undergo extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic calcific pancreatitis [J]. Gastrointest Endosc, 2002, 56(4):496-500. DOI: 10.1067/mge.2002.128105.

[14] Sauerbruch T, Holl J, Sackmann M, et al. Extracorporeal lithotripsy of pancreatic stones in patients with chronic pancreatitis and pain: a prospective follow up study[J]. Gut, 1992, 33(7):969. DOI: 10.1136/gut.33.7.969.

[15] Testoni PA, Testoni S, Giussani A. Difficult biliary cannulation during ERCP: how to facilitate biliary access and minimize the risk of post-ERCP pancreatitis[J]. Dig Liver Dis, 2011, 43(8):596-603. DOI: 10.1016/j.dld.2011.01.019.

[16] Ong WC, Tandan M, Reddy V, et al. Multiple main pancreatic duct stones in tropical pancreatitis: safe clearance with extracorporeal shockwave lithotripsy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(10):1514-1518. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04224.x.

[17] Mchenry L, Watkins JL, Kopecky K, et al. Extracorporeal shock-wave lithoptripsy for pancreatic calculi: A 10-year experience at a single U.S. center[J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2004, 59(5):P205-P205. DOI: 10.1016/S0016-5107(04)00942-3.

[18] Cotton PB, Lehman G, Vennes J, et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus[J]. Gastrointest Endosc, 1991, 37(3):383-393. DOI: 10.1016/S0016-5107(91)70740-2.

[19] Hu LH, Ye B, Yang YG, et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy for Chinese patients with pancreatic stones: A prospective study of 214 cases[J]. Pancreas, 2016, 45(2):298-305. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000464.

[20] Dumonceau JM, Delhaye M, Tringali A, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: european society of gastrointestinal endoscopy (ESGE) clinical guideline[J]. Endoscopy, 2012, 44(8):784-800. DOI: 10.1055/s-0032-1309840.

[21] Tringali A, Boskoski I, Costamagna G. The role of endoscopy in the therapy of chronic pancreatitis[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2008, 22(1):145-165. DOI: 10.1016/j.bpg.2007.10.021.

[22] Braganza JM, Lee SH, Mccloy RF, et al. Chronic pancreatitis[J]. Lancet, 2011, 377(9772):1184-1197. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61852-1.

[23] Lehman GA. Role of ERCP and other endoscopic modalities in chronic pancreatitis[J]. Gastrointest Endosc, 2002, 56(6 Suppl):237-240. DOI: 10.1067/mge.2002.129008.

[24] Li BR, Liao Z, Du TT, et al. Risk factors for complications of pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy[J]. Endoscopy, 2014, 46(12):1092-1100. DOI: 10.1055/s-0034-1377753.

[25] Merrill JT, Mullady DK, Early DS, et al. Timing of endoscopy after extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 2011, 40(7):1087-1090. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182207d05.

[26] Dumonceau JM, Costamagna G, Tringali A, et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis: extracorporeal shock wave lithotripsy versus endoscopic treatment: a randomised controlled trial[J]. Gut, 2007, 56(4):545. DOI: 10.1136/gut.2006.096883.

[27] Seven G, Schreiner MA, Ross AS, et al. Long-term outcomes associated with pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic calcific pancreatitis[J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2012, 75(5):997-1004. DOI: 10.1016/j.gie.2012.01.014.