毛文健 柯路 童智慧 葉向紅 李維勤

Fundprogram：National Natural Science Foundation of China(81770641)

重癥急性胰腺炎(SAP)并發(fā)胰腺壞死組織感染(infected pancreatic necrosis，IPN)是目前SAP病死的主要原因，患者大多死于膿毒性休克和多臟器功能衰竭[1]。長(zhǎng)久以來，IPN被作為胰腺炎外科干預(yù)的指征[2-3]。近年來一種階梯式的方法被推薦作為治療胰腺壞死的新的技術(shù)手段，它包括經(jīng)皮導(dǎo)管引流術(shù)(percutaneous catheter drainage，PCD)和內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹膜后清創(chuàng)術(shù)等技術(shù)[4]。研究表明，與開放性手術(shù)(open necrosectomy, ON)相比，這種階梯式的方法療效確切，并發(fā)癥發(fā)生率低[5]。但不同的研究在PCD和ON時(shí)應(yīng)用的內(nèi)鏡或腹腔鏡技術(shù)有所不同[6-9]，最優(yōu)的選擇尚未明確。本研究應(yīng)用的治療IPN的階梯式方法由4個(gè)步驟組成，包括負(fù)壓沖洗(negative pressure irrigation，NPI)和內(nèi)鏡清創(chuàng)(endoscopic debridement，ED)兩項(xiàng)技術(shù)，通過評(píng)估它的可行性和安全性，比較與其他微創(chuàng)治療臨床效果的異同。

臨床資料

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2013年12月間南京軍區(qū)南京總醫(yī)院所有診斷為IPN患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)診斷為急性胰腺炎(AP)的患者。(2)年齡18～70歲。(3)IPN診斷至少符合以下一項(xiàng)指標(biāo)：CT顯示壞死胰腺內(nèi)出現(xiàn)氣泡征；通過細(xì)針穿刺或在第一次引流和(或)手術(shù)中獲得的標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦；(2)本次SAP在其他醫(yī)院做過ON者；(3)IPN出現(xiàn)前因腹腔間隔室綜合征、臟器穿孔、出血等原因早期行ON者；(4)因非醫(yī)學(xué)原因而未能完全實(shí)施治療者。

本研究共納入163例IPN患者。所有患者在IPN未得到臨床確診前早期接受指南建議的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療[11-12]。器官功能衰竭患者必要時(shí)行相應(yīng)的器官功能支持，包括機(jī)械通氣、持續(xù)腎臟替代治療、血管活性藥物應(yīng)用、有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等。本研究程序通過南京總醫(yī)院電子數(shù)據(jù)庫管理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、微創(chuàng)方法

引流策略包括PCD、NPI、ED、ON 4個(gè)步驟(圖1)，影像引導(dǎo)下的PCD是首要選擇，其穿刺途徑可以通過腹膜后或腹膜，這主要取決于胰腺壞死的位置及其鄰近的器官[8,13]。當(dāng)出現(xiàn)以下狀況時(shí)采用NPI：(1)CT提示引流充分而PCD 3 d后臨床癥狀未改善(循環(huán)、呼吸和腎功能未改善，APACHEⅡ評(píng)分未下降10%以上)；(2)壞死組織的平均CT密度≥30 CT值(HU)；(3)可疑或確診的胃腸道瘺。NPI是通過運(yùn)用“雙套管”(圖2)完成的?！半p套管”主要由1根用于持續(xù)負(fù)壓引流的24～30 F套管和1根用于持續(xù)進(jìn)水的12 F的導(dǎo)尿管組成[14]。套管壁布滿14～30個(gè)直徑約5 mm的孔洞。套管可以通過CT引導(dǎo)或在手術(shù)中放置。套管內(nèi)負(fù)壓吸引管每周定期更換。接受NPI治療的患者通常也會(huì)同時(shí)接受PCD，兩套引流管會(huì)在壞死腔內(nèi)構(gòu)成一個(gè)“引流體系”(圖3)以促進(jìn)引流。ED是通過“雙套管”形成的人工竇道在電子胃鏡(30 F)引導(dǎo)下運(yùn)用圈套器將難以通過NPI或者PCD引流出來的大塊壞死組織拖拽出來，必要時(shí)可以在任何時(shí)候反復(fù)進(jìn)行。

圖1 IPN患者的干預(yù)手段及其臨床預(yù)后

圖2 雙套管示意圖，a為有14～30個(gè)側(cè)孔的套管，b為連續(xù)輸液的導(dǎo)尿管，c為負(fù)壓引流管

圖3 豬尾巴導(dǎo)管和雙套管在同一個(gè)壞死腔內(nèi)持續(xù)沖洗(3A)及有多個(gè)豬尾巴導(dǎo)管(黑箭頭)和雙套管(白箭頭)的多個(gè)“引流體系”(3B)

微創(chuàng)治療過程中若患者出現(xiàn)以下任何一種狀況將實(shí)行ON以避免威脅生命的并發(fā)癥發(fā)生：(1)腹腔間隔室綜合征持續(xù)進(jìn)展且非手術(shù)治療無效；(2)經(jīng)非手術(shù)治療不能控制的腹腔出血；(3)確診胃腸道瘺不能被充分引流(由主治醫(yī)師判斷)；(4)進(jìn)展性膿毒癥休克；(5)經(jīng)過3次ED臨床癥狀仍未得到改善。ON是通過雙側(cè)肋下的屋頂狀切口進(jìn)行的剖腹手術(shù)，同時(shí)放置幾個(gè)“雙套管”或引流管用于術(shù)后沖洗引流。無論在哪一個(gè)階段，返回前一個(gè)或多個(gè)的步驟都是允許的，如已經(jīng)接受過ON治療的患者可以再次行PCD。

三、觀察指標(biāo)和分析

記錄患者的年齡、性別、病因、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、發(fā)病到入院時(shí)間、治療策略、總治療持續(xù)時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率、住院時(shí)間和入住ICU時(shí)間、住院費(fèi)用等。出院后至少隨訪3個(gè)月。由于樣本量有限以及研究對(duì)象的差異，連續(xù)變量以M[P25，P75]表示，分類變量以絕對(duì)數(shù)或百分率表示。

結(jié)果

一、一般情況

163例IPN患者中男性105例，女性58例，年齡35～53歲，平均45歲。病因：膽源性76例，酒精性23例，高脂血癥性54例，特發(fā)性10例；中度重癥急性胰腺炎(MSAP) 46例，SAP 117例；發(fā)病至入院時(shí)間11～56 d，平均29 d，三級(jí)轉(zhuǎn)診入院160例(98.2%)。入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分9～15分，平均12分；SOFA評(píng)分0～5分，平均2分；CT嚴(yán)重程度指數(shù)8～10分，平均10分。入院時(shí)呼吸功能不全112例(68.7%)，循環(huán)功能不全70例(42.9%)，腎功能不全64例(39.3%)，膿毒血癥36例(22.1%)。

二、治療方法相關(guān)指標(biāo)

單獨(dú)行PCD患者64例(39.3%)，PCD+NPI 37例(22.7%)，PCD+ON 13例(8.0%)， PCD+NPI+ED 28例(17.2%)，PCD+NPI+ON 13例(8.0%)，PCD+ED+ON 1例(0.6%)，7例患者(4.3%)經(jīng)歷了所有四步治療方法。

所有患者均接受了PCD(100%)，每例接受1～3次，平均2次，使用引流管2～5根，平均4根；85例接受NPI，每例接受1～2次，平均1次，放置雙套管1～3根，平均2根；36例接受ED，每例接受1.5～4次，平均3次。總的來說，平均每個(gè)患者經(jīng)歷了3次引流操作，引流時(shí)間6～25 d，平均11 d。

34例(20.9%)接受ON，其中8例因微創(chuàng)引流效果不佳，臨床癥狀未改善，10例因腹腔大出血，8例因進(jìn)展性膿毒血癥并發(fā)癥，8例因微創(chuàng)干預(yù)仍不能充分引流的小腸瘺或結(jié)腸瘺。5例(3.1%)接受了再次手術(shù)，均因腹腔內(nèi)大出血。

三、臨床結(jié)果相關(guān)指標(biāo)

入組患者住院時(shí)間21～63 d，平均38 d，入住ICU時(shí)間7～38 d，平均19 d。新發(fā)器官功能衰竭25例(15.3%)，其中循環(huán)功能衰竭17例(10.4%)，呼吸衰竭3例(1.8%)，腎衰竭5例(3.1%)；新發(fā)膿毒血癥26例(16.0%)；胃腸道瘺32例(19.6%)，其中結(jié)腸瘺12例，十二指腸瘺7例，空腸瘺或胃瘺4例，多個(gè)瘺9例；胰瘺15例(9.2%)；腹腔內(nèi)出血34例(20.9%)；門靜脈血栓8例(4.9%)，血培養(yǎng)陽性26例(16.0%)；胃出口梗阻綜合征3例(1.8%)；切口疝1例(0.6%)。

無1例患者在NPI的雙套管放置過程中出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血，1例在ED過程中出現(xiàn)胰頭出血，給予紗布填塞后出血停止。33例在NPI引流階段出現(xiàn)腹膜后出血。11例嚴(yán)重的腹膜后出血行介入栓塞術(shù)，其中4例未能止血轉(zhuǎn)ON；6例未經(jīng)過介入栓塞術(shù)的腹膜后出血最終接受了ON；其余腹膜后出血行非手術(shù)治療，主要干預(yù)措施為藥物止血及填塞壓迫。

28例病死，病死率為17.2%，其中16例死于持續(xù)性器官功能衰竭，11例死于反復(fù)發(fā)作的腹腔內(nèi)出血，1例年長(zhǎng)患者(76歲)死于由呼吸道感染及并存的慢性阻塞性肺疾病(COPD)所引起的呼吸功能衰竭。接受ON患者的病死率為44.1%(15/36)，顯著高于其他治療方法的患者。

163例患者住院費(fèi)用為8.9～32.4萬元，平均17.5萬元。

討 論

近年來微創(chuàng)技術(shù)已成為治療IPN的主流，2013年Babu等[15]報(bào)道了藥物治療結(jié)合PCD以及ON的階梯式治療方法，研究共入組70例SAP患者，單獨(dú)PCD治療29例，PCD+ON治療27例，經(jīng)過這種階梯式治療后總的病死率為24%，12.5%的患者并發(fā)胃腸道瘺，8.9%的患者并發(fā)腹腔出血。這種階梯式的方法增加了PCD作為非手術(shù)治療與開腹手術(shù)之間的一種微創(chuàng)引流途徑，降低了手術(shù)的比例，但病死率并沒有顯著下降，推測(cè)可能與單純PCD引流效果欠佳有關(guān)。為此，本研究開發(fā)了一種結(jié)合3種微創(chuàng)技術(shù)和開腹手術(shù)的引流流程，通過應(yīng)用這種四步法引流策略，入組患者的整體病死率為17.2%，低于上述的階梯式方法。但主要并發(fā)癥如腹腔出血、腸外瘺等的發(fā)生率較上述階梯式方法增高，可能與入組患者病情較重有關(guān)。根據(jù)最新的分類標(biāo)準(zhǔn)[16-17]，本研究中71.8%的患者合并IPN以及器官功能衰竭，被歸類為最嚴(yán)重的SAP，而上述研究中僅有51.4%的患者合并器官功能衰竭。雖然本研究中約20%的患者在引流階段出現(xiàn)了腹腔出血，但根據(jù)數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)的結(jié)果顯示，出血事件的發(fā)生更多是由于胰腺壞死的持續(xù)腐蝕所引起，而不是NPI裝置引起，因?yàn)槌鲅c(diǎn)的位置離NPI套管非常遠(yuǎn)。2014年Dhingra等[6]報(bào)道了與本研究四步法相類似的一種包括PCD和ED等技術(shù)的階梯式方法。他們納入了165例AP患者，根據(jù)改良亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)[16]，其中60%患者為SAP，結(jié)果顯示，經(jīng)過這種階梯式方法治療后總的病死率為20%，對(duì)于行PCD治療的患者，每例接受1～4次，平均2次；對(duì)于行ED治療的患者，每例接受2～13次，平均5次。本研究患者經(jīng)四步法治療后總的病死率比其略低，而微創(chuàng)干預(yù)次數(shù)顯著降低。 2017年Aparna等[18]也報(bào)道了他們?cè)趹?yīng)用階梯式方法治療壞死性胰腺炎的經(jīng)驗(yàn)。他們回顧性分析了77例壞死性胰腺炎，其中單獨(dú)PCD治療3例，PCD+ON治療9例，直接ON治療15例，經(jīng)胃清創(chuàng)術(shù)治療2例，其余患者采取非手術(shù)治療，經(jīng)過這種階梯式治療后病死率為10.3%，并發(fā)癥主要以胃腸道瘺和腸梗阻為主。由此可見，階梯式的方法對(duì)于治療壞死性胰腺炎效果顯著，但該研究樣本量過小，患者病情大部分較輕，SAP僅占23.4%，其有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。與本研究的四步法相比，以上所述的階梯式的方法均結(jié)合了PCD、ED以及ON的優(yōu)勢(shì)，有效降低了SAP的病死率，但均沒有應(yīng)用NPI的方法以改善引流。

本研究中大約4/5的患者避免了開腹手術(shù)，并且其中的大部分患者(90.0%)成功存活了下來，在治療期間沒有出現(xiàn)任何與操作相關(guān)的并發(fā)癥。值得注意的是，接受ON治療的病死率高達(dá)44.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于那些沒有進(jìn)行ON治療的患者，這可能與本組實(shí)行手術(shù)干預(yù)的適應(yīng)證十分嚴(yán)格有關(guān)。此外，與先前報(bào)道的多種階梯式引流方法一致，大多數(shù)患者在住院期間接受了多次微創(chuàng)手段以清除壞死組織[8-9]。

NPI技術(shù)已經(jīng)在筆者所在SAP治療中心應(yīng)用了數(shù)十年，過去常規(guī)在ON中放置這種套管，用于持續(xù)性的“主動(dòng)”引流，近年來通過CT引導(dǎo)穿刺放置這種“雙套管”，使NPI的應(yīng)用變得更加廣泛和靈活?！半p套管”可以經(jīng)腹膜途徑或經(jīng)腹膜后途徑到達(dá)壞死組織，同PCD一樣擁有多條引流路線。它不僅僅提供一個(gè)持續(xù)的負(fù)壓沖洗的通道，同時(shí)也可以制造一個(gè)30 F左右的人工竇道用于清除大塊的壞死組織。此外，NPI套管和其他豬尾巴導(dǎo)管一起可以形成一個(gè)“引流體系”以擴(kuò)展持續(xù)主動(dòng)引流的范圍，即沖洗水可以通過一個(gè)或多個(gè)豬尾巴導(dǎo)管進(jìn)行輸入，并通過NPI套管負(fù)壓引流出來。雖然NPI套管與Raraty等[14]所描述的的裝置非常相似，但是本研究的“引流系統(tǒng)”結(jié)合了不同導(dǎo)管的優(yōu)點(diǎn)，可以充分發(fā)揮持續(xù)性負(fù)壓沖洗的優(yōu)勢(shì)。

與內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹膜后清創(chuàng)術(shù)(videoscopic assisted retroperitoneal debridement，VARD)、經(jīng)胃內(nèi)鏡手術(shù)(endoscopic transgastric necrosectomy，ETN)和經(jīng)皮內(nèi)鏡手術(shù)(percutaneous endoscopic necrosectomy，PEN)[4,6,19]等技術(shù)不同，本研究的ED方法可以通過"雙套管"構(gòu)建的竇道進(jìn)入目標(biāo)位點(diǎn)并進(jìn)行治療，不需要新的手術(shù)切口便可進(jìn)入壞死組織中，且整個(gè)過程可在僅僅應(yīng)用局麻藥的情況下進(jìn)行。由于ED非常容易操作，對(duì)患者的損傷非常有限，必要時(shí)甚至可以每天重復(fù)操作。而先前報(bào)道的技術(shù)包括VARD、ETN 或PEN，在清創(chuàng)術(shù)之前需要在全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)，以獲得一個(gè)通向壞死組織的臨時(shí)通道(切割或擴(kuò)張)，且路線選擇單一[6-7]。與其他微創(chuàng)壞死組織清除相似，本組ED治療因?yàn)楦]道口尺寸的限制，在清除大塊壞死組織時(shí)也面臨同樣的困難。目前臨床上還可通過seldinger法置入口徑更大的覆膜食管支架[20]以提供更好的清除壞死的通道，本課題組已經(jīng)開始了相關(guān)工作。

綜上所述，與其他最新的階梯式策略相比較，本課題組四步法對(duì)于治療IPN患者有顯著的效果，并且沒有增加額外的風(fēng)險(xiǎn)。NPI和ED兩項(xiàng)新技術(shù)對(duì)于患者的臨床癥狀具有顯著的治療效果，治療過程中沒有產(chǎn)生某些不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，這兩種技術(shù)相互配合能有效清除胰腺壞死感染組織。

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