王利平，高有方

(亳州市人民醫(yī)院感染科，安徽 亳州 236800)

目前世界范圍內(nèi)乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者約有3.5～4.0億，每年全世界大約有200萬人死于肝硬化、肝衰竭以及肝癌等[1]。2006年我國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，乙肝表面抗原陽性攜帶率為總?cè)丝诘?.18%，約有9 300萬HBV攜帶者，其中有3 000萬為慢性乙型肝炎(CHB)患者[2]，這些患者迫切需要安全有效的治療方案。有研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎效果顯著，明顯優(yōu)于單用恩替卡韋[3]。故本研究探討恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的臨床療效，現(xiàn)進(jìn)行報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2011年10月至2014 年8月亳州市人民醫(yī)院門診和住院收治的慢性乙型肝炎患者58例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。HBeAg陽性半年以上，HBV DNA定量≥1.0×105拷貝/毫升，而ALT超過參考值上限2倍且低于參考值上限10倍?；颊吲R床表現(xiàn)為全身乏力、惡心、肝功能受損、肝區(qū)疼痛等；病程1～14年，平均(6.4±3.1)年；入選病例均排除合并其他病毒性肝炎；排除肝癌，失代償晚期肝硬化，自身免疫性、酒精性肝病和嚴(yán)重心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病，并且未用過抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)藥物治療。根據(jù)治療方案，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組29例。觀察組中男15例，女14例；年齡16～65歲。對照組中男14例，女15例；年齡14～66歲。兩組患者的性別、年齡、一般資料具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者對本研究充分知情，并簽署知情同意書，同時本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)有限公司)，0.5 mg 口服1次/天，療程為48周；觀察組在口服恩替卡韋的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽α1(邁普新，成都地奧集團(tuán))皮下注射，每次1.6 mg，每周2次，連續(xù)用藥48周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療4、12、24、48周血清ALT、AST復(fù)常率以及HBsAg、HBeAg、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBV DNA陰轉(zhuǎn)率等指標(biāo)。ALT參考范圍為5～40 U·L-1，AST 參考范圍為8～40 U·L-1；HBsAg﹤0.18 μg·L-1，HBeAg﹤0.5 EIU·mL-1；HBV DNA﹤1.0×103Lg拷貝·mL-1可視為轉(zhuǎn)陰。HBV DNA定量檢測：采用熒光定量PCR擴(kuò)增儀(羅氏公司)，按試劑盒(深圳匹基公司提供)說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA基線特征及治療4、12、24、48周進(jìn)行比較

兩組患者治療前ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA及治療4、12、24周的水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，48周時兩組的AST及HBsAg差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但觀察組治療48周時的ALT、HBeAg、HBV DNA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組病例治療48周結(jié)束時ALT、AST及病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)比較

觀察組48周的HBV DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ALT、AST、HBsAg陰轉(zhuǎn)率也較對照組高，但兩組的HBsAg陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組CHB患者的基線特征及治療4、12、24、48周療效比較

注：兩組比較，aP<0.05；和T1時間點(diǎn)比較，bP<0.013。

表2 兩組治療48周ALT、AST及病毒學(xué)應(yīng)答比較/例(%)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)

兩組患者用藥后3周，觀察組中出現(xiàn)1例患者惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)雙下肢皮疹，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，期間未停用抗病毒藥物；其余患者未見明顯不良反應(yīng)，均完成48周治療。

3 討論

當(dāng)前CHB 的治療主要包括抗病毒和免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化及對癥治療等措施。鳥嘌呤核苷類似物恩替卡韋因其對于HBV DNA復(fù)制的抑制作用優(yōu)于其他核苷類藥物，被臨床認(rèn)為是核苷類似物中抗病毒最強(qiáng)的化合物而普遍應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[5]，并已取得可觀的療效。胸腺肽因能增強(qiáng)免疫功能，可在一定程度上彌補(bǔ)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎中免疫調(diào)節(jié)功能不足的缺點(diǎn)。Carey等[6]研究發(fā)現(xiàn)可以通過抗病毒聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療來打破慢性乙型肝炎的免疫耐受，那么是否聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療是值得思考的。

胸腺肽α1作為免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)應(yīng)用在各種疾病的治療中，這就包括慢性乙型肝炎，它是一種針對T細(xì)胞的免疫增強(qiáng)劑，可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞分化和成熟，并可促進(jìn)病毒感染細(xì)胞表達(dá)抗原，有利于乙型肝炎病毒的清除，并且改善纖維化[7]。牛衛(wèi)理[8]研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療慢性乙型肝炎可顯著提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/抗HBe早期轉(zhuǎn)換率，其效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用其中一種藥物。實(shí)現(xiàn)HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換與慢性乙型肝炎患者的長期預(yù)后改善密切相關(guān)，Kim等[9]的研究顯示發(fā)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者比無轉(zhuǎn)換者肝癌的發(fā)生風(fēng)險降低87%。既往研究中，盧天虎等[10]報(bào)道HBsAg 轉(zhuǎn)陰率在恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1組為17%,在單用恩替卡韋組為8.5%,P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。程凱亮等[11]研究指出，恩替卡韋組HBsAg年清除率為0.47%，相比較干擾素清除率較低。本研究顯示HBsAg陰轉(zhuǎn)率觀察組為10.34%,對照組3.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。白雪松等[12]研究指出，恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1能明顯降低肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸酶、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原和Ⅲ型前膠原，改善肝纖維化。侯彥亭等[13]研究顯示，核苷(酸)類似物抗乙型肝炎病毒達(dá)標(biāo)后停藥序貫胸腺肽α1治療可以減少達(dá)標(biāo)后停藥的復(fù)發(fā)率。目前就聯(lián)合用藥方面，二者聯(lián)合應(yīng)用時其實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測指標(biāo)結(jié)果各個研究報(bào)道不一，尚無嚴(yán)格的系統(tǒng)評價綜合分析二者聯(lián)合應(yīng)用的價值，故本文對恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1的研究進(jìn)行報(bào)道。

本研究結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示，恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療4、12、24周，ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA呈逐漸下降趨勢，但均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本實(shí)驗(yàn)療程短有關(guān)。治療48周時，觀察組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較單用恩替卡韋組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組的HBsAg陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此研究證實(shí)恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎能明顯提高患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率，療效較滿意，這與武任桃[14]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎能明顯提高患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率，療效較好，且不良反應(yīng)少，安全性高。當(dāng)然，本實(shí)驗(yàn)的樣本量小且療程短，仍需要進(jìn)行大樣本及長療程的進(jìn)一步深入研究。

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