王蕊

(開封市隴海醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開封 475003)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病病情演變的重要中間環(huán)節(jié)。資料顯示，NASH是隱源性肝硬化的一種重要誘發(fā)因素，在不進行干預情況下約30%～40%的NASH患者可伴進展性肝纖維化，其中10%～15%會發(fā)展為肝硬化[1]。近年來，國內(nèi)外對NASH的臨床治療方法研究報道較多，如非藥物措施(運動、飲食等)、藥物和減肥手術(shù)等綜合療法[2]。然而，鑒于對NASH患者的參考標準、診斷標志物及研究指標目前仍存在迥異，很多臨床治療結(jié)論也有所不同，故對該病目前尚缺乏明確有效的藥物和治療手段[3]。

臨床證實[2]，多烯磷脂酰膽堿是NASH的有效藥物，且安全性較好?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌可通過改善NASH患者腸道菌群失調(diào)和降低體內(nèi)內(nèi)毒素等，達到改善患者癥狀的效果[4]。然而，將兩藥配合治療NASH的報道目前尚鮮見。本研究對NASH患者采取枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿干預，觀察該療法對其臨床癥狀、實驗室指標及療效的作用，并探討其對血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2013年5月至2016年5月在開封市隴海醫(yī)院住院的NASH患者118例，參照數(shù)字表法隨機分為觀察組(59例)和對照組(59例)。觀察組：男性40例，女性19例；年齡39～65歲，平均(50.66±7.81)歲；病程9～17個月，平均(13.04±3.02)個月；體質(zhì)量指數(shù)(28.51±4.13) kg·m-2；伴高血壓17例，肥胖30例，糖尿病4例，血脂異常30例。對照組：男性41例，女性18例；年齡37～63歲，平均(50.17±7.72)歲；病程8～18個月，平均(13.36±3.22)個月；體質(zhì)量指數(shù)(28.77±4.56) kg·m-2；伴高血壓18例，肥胖31例，糖尿病5例，血脂異常31例。兩組間在性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)及并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 NASH診斷標準

納入病例的診斷依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]標準執(zhí)行：(1)符合相關(guān)診斷標準1～3項。(2)影像學檢查表明彌漫性脂肪肝。(3)伴代謝綜合征或原因未明的血清忠ALT升高連續(xù)>4周。(4)肝臟組織學檢測表明為脂肪性肝炎。符合以上第1～3項或第1項和第4項標準者即可確診。

1.3 納入和排除標準

納入標準：(1)符合NASH診斷者；(2)年齡20～65歲；(3)無心、肺、腦等系統(tǒng)障礙者；(4)患者知情，并簽署協(xié)議。排除標準：(1)有嚴重慢性肝病者；(2)妊娠或哺乳期女性；(3)有過敏體質(zhì)者；(4)依從性差或不配合治療者。

1.4 治療方法

基礎(chǔ)治療：依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]行非藥物干預。對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司，批號：130329、140323、150726)口服治療，2粒/次，3次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌(北京韓美藥品有限公司，批號：20121026、20140317、20150826)，3次/天，2粒/次。兩組患者連續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標

(1)兩組血脂水平：檢測患者的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平，分別于治療前后采取全自動生化分析儀測定。(2)兩組肝功能水平：測定患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)，采取全自動生化分析儀分別于治療前后測定。(3)兩組血清中TNF-α和IL-6水平：抽取晨起空腹患者靜脈血約4～5 mL，室溫離心后取血清，置于-20 ℃保存，采取酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)于治療前后測定。

1.6 療效判定標準

患者的治療效果依照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[6]標準執(zhí)行。臨床痊愈：患者的癥狀體征基本消失，血脂指標、肝功能恢復正常。顯效：患者的癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，血脂指標、肝功能顯著好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)：患者的癥狀、體征有所改善，血脂指標、肝功能有所好轉(zhuǎn)。無效：患者的癥狀、體征無好轉(zhuǎn)，甚或加重，血脂指標、肝功能無改善?？傆行?(臨床痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組HDL、LDL、TC及TG比較

治療后，兩組HDL明顯升高，LDL、TC和TG明顯降低(P<0.01)。治療組患者治療后HDL明顯高于對照組，LDL、TC和TG明顯少于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2 兩組肝功能比較

治療后，兩組患者的AST、ALT和GGT水平明顯降低(P<0.01)。治療組患者治療后AST、ALT和GGT水平明顯少于對照組(P<0.01)，見表2。

表1 兩組HDL、LDL、TC和TG比較

表2 兩組肝功能比較

2.3 兩組療效比較

觀察組患者的總有效率為93.22%，對照組對79.66%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(Uc=2.236，P=0.025)，見表3。

表3 兩組療效比較

2.4 兩組血清中TNF-α和IL-6水平比較

治療后，,兩組患者血清中TNF-α和IL-6水平明顯減少(P<0.01)。治療組患者治療后血清中TNF-α和IL-6明顯少于對照組(P<0.01)，見表4。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學將“二次打擊”學說視為NASH的主要發(fā)病機制，認為其以氧應激和脂質(zhì)過氧化為核心病理特征，上述因素會損傷肝臟，導致干細胞變性、壞死，甚至發(fā)展為肝纖維化[7]。多烯磷脂酰膽堿從大豆中提取，通過與肝細胞器膜相結(jié)合，提高其他磷脂依賴性酶的活性，達到護肝，同時多烯磷脂酰膽堿也能轉(zhuǎn)換膽固醇，改善肝臟的脂質(zhì)代謝，從而緩解肝細胞脂肪的變性、壞死[8]。研究證實，多烯磷脂酰膽堿通過抑制氧化應激和脂質(zhì)過氧化途徑，抑制炎性反應化等，改善肝細胞的凋亡，對NASH發(fā)揮療效[9]。筆者在對照組患者中，在常規(guī)非藥物干預基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酞膽堿治療，取得一定積極療效。

表4 兩組血清中TNF-α和IL-6水平比較

隨著NASH的發(fā)病機制的不斷深入，腸道菌群失調(diào)和腸道通透性異常變化等所引起的腸源性內(nèi)毒素血癥在NASH 的發(fā)病中發(fā)揮的作用已被證實[10]。文獻報道稱NASH患者的乳桿菌、雙歧桿菌及擬桿菌的菌落數(shù)均較正常情況下顯著明顯減少，腸桿菌的菌落數(shù)明顯增加[4]?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌是新型微生態(tài)制劑，通過生物奪氧作用和產(chǎn)生多種抗菌化合物等，對多種致病菌具有抑制效應，對腸道菌群發(fā)揮了較好的調(diào)節(jié)作用[11]。本研究在對照組基礎(chǔ)上給予枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌治療，取得良好效果。本組資料顯示，枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿干預對NASH，在改善患者的血脂水平、肝功能和療效方面均顯著優(yōu)于對照組。

研究表明，腸道菌群失調(diào)所致的腸源性內(nèi)毒素血癥能夠誘發(fā)肝臟產(chǎn)生TNF-α、IL-6 等因子，其中內(nèi)毒素和多種致炎因子可促進誘導型一氧化氮合酶分泌一氧化氮，后者對肝臟產(chǎn)生較強的損害，同時TNF-α也可導致胰島素抵抗引起肝細胞損傷[12-13]。本組觀察發(fā)現(xiàn)，枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH，可明顯抑制患者血清中TNF-α和IL-6水平。

綜上，枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NASH療效明顯，且可改善患者的腸道菌群失調(diào)，為NASH的治療提供了有效療法。鑒于本研究納入病例數(shù)較少，今后本課題組將采取多中心、分層隨機、平行對照等試驗設(shè)計法，進一步探討本療法對NASH的有效性及安全性。

[1] 李軍祥,王允亮,劉敏,等.健脾疏肝方治療非酒精性脂肪性肝炎多中心、隨機、對照的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(1):15-19.

[2] 王宏偉,曹麗麗,樊民強.多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合非諾貝特治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效[J].世界華人消化雜志,2014,22(3):429-433.

[3] TORRES DM,WILLIAMS CD,HARRISON SA.Features,diagnosis,and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(8):837-858.

[4] 楊林輝,郭華,蔡俊,等.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊對非酒精性脂肪性肝炎腸道菌群失調(diào)的干預作用[J].世界華人消化雜志,2012,20(20):1873-1878.

[5] 中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(3) :161-163.

[6] 中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版) [J].胃腸病學和肝病學雜志,2010,19(6):483-487.

[7] 林海,蔣陽昆,張紅星,等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝炎[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(14):275-278.

[8] SU HL,ZHU YX,GAO ZJ,et al.Efficacy comparison between bicyclol and polyene phosphatidylcholine treatments for the patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2011,19(7):552-553.

[9] RIEUSSET J,CHAUVIN MA,DURAND A,et al.Reduction of endoplasmic reticulum stress using chemical chaperones or Grp78 overexpression does not protect muscle cells form palmitate-induced insulin resistance[J].Bionchem Biophys Res Commun,2012,417(1): 439-445.

[10] VANNI E,BUGIANESI E.The gut-liver axis in nonalcoholic fatty liver disease: another pathway to insulin resistance[J].Hepatology,2009,49(6):1791-1793.

[11] 楊林輝,劉筑,劉國棟,等.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊對非酒精性脂肪性肝炎患者血清NO水平的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2013,23(4):108-112.

[12] BANIASADI N,SALAJEGEHEH F,PARDAKHTY A,et al.Effects of Pentoxifylline on non-alcoholic steatohepatitis: A randomized,double-blind,placebo-controlled trial in Iran[J].Hepat Mon,2015,15(11):e32418.

[13] TILG H,MOSCHEN AR.Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis[J].Hepatology,2010,52(5):1836-1846.