周 芬 ， 幺路軍

心力衰竭是多種心臟疾病的終末階段，常合并腎功能不全等并發(fā)癥。腎損害可導(dǎo)致心功能不全的加重，心功能不全亦惡化腎損害，兩者相互作用形成心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)[1]。其中Ⅱ型CRS為慢性CRS，指慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)合并慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)[2]，是老年人常見病，我國約一半的老年CHF病人合并CKD癥狀。

慢性CRS發(fā)病機(jī)制尚未明確，且缺乏效果顯著的治療手段，目前治療仍以心臟治療為主，對(duì)晚期病人可采取連續(xù)腎臟替代治療，但治療負(fù)擔(dān)大，病人難以承擔(dān)。近年來有研究提出，采用常規(guī)治療聯(lián)合改善腎血流藥物的治療方式可對(duì)老年慢性CRS起到較好療效。前列地爾可大幅度減弱腎血管阻力，改善腎血流動(dòng)力學(xué)，具有較好的保護(hù)腎臟功能，同時(shí)對(duì)機(jī)體其他區(qū)域血流影響較小[3]；可降低心臟負(fù)荷，有效緩解心力衰竭[4-5]。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的老年慢性CRS病人為研究對(duì)象，探討前列地爾對(duì)老年慢性CRS病人心腎功能指標(biāo)的影響及安全性分析，以期指導(dǎo)臨床老年慢性CRS的治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年3月—2017年3月收治的108例老年慢性CRS病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人有≥6個(gè)月的心力衰竭病程及≥3個(gè)月的腎功能不全病程；②美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；③腎小球?yàn)V過率(GFR)指標(biāo)<60 mL/(min·1.73 m2)，CKD分期為1期、2期；④CRS Ⅱ型且>60歲；⑤血清肌酐(Cr)上升50%以上，或超過280 μmol/L；⑥24 h平均尿量<600 mL；⑦病人依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，接受定期隨訪；⑧自愿參加本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝功能不全者，肝腎損害情況嚴(yán)重者；②有先天性心臟病或原發(fā)腎疾病者，合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘者，合并嚴(yán)重心律失常、心包填塞、急性心肌梗死、未修補(bǔ)的瓣膜病、未控制的高血壓者；③心率<60 次/min及血壓<90/60 mmHg者；④合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血、內(nèi)分泌等原發(fā)性疾病者；⑤CRSⅠ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型病人；⑥哺乳期或妊娠期病人；⑦近期有嚴(yán)重感染性疾病者；⑧需行透析治療病人；⑨前列地爾不耐受或過敏者；⑩因臨床資料缺失而致療效難以斷定者。

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組54例，男29例，女25例；年齡60歲～83歲(71.24歲±7.59)歲；體重指數(shù)(BMI)為(25.63±2.84)kg/m2；NYHAⅡ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)14例；合并糖尿病24例，高血壓病31例。對(duì)照組54例，男28例，女26例；年齡61歲～84歲(72.64歲±7.82歲)；體重指數(shù)(26.24±2.78)kg/m2；NYHAⅡ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)12例；合并糖尿病25例，高血壓病30例。兩組病人性別、年齡、體重指數(shù)、NYHA分級(jí)、合并疾病等基線資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療流程：①對(duì)病人進(jìn)行必要的健康教育，提高用藥及治療依從性；②飲食限鹽<2 g/d，蛋白質(zhì)<0.6 g/(kg·d)；③結(jié)合病癥給予利尿劑治療；④給予β受體阻滯劑(禁忌者除外)；⑤血肌酐<265 μmol/L者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療；⑥基礎(chǔ)病癥包括冠狀動(dòng)脈硬化者加用他汀類藥物；合并糖尿病等給予對(duì)癥治療。⑦治療中密切關(guān)注病人心率、血壓等體征，如有異常需及時(shí)調(diào)整。觀察組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾(哈藥集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20084565，規(guī)格每支2 mL，每支10 μg)，具體為將1支前列地爾注射液用10 mL的5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，1次/日。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 心功能指標(biāo)測定：采用彩色多普勒超聲心動(dòng)儀(荷蘭PHILIPS，型號(hào)SONOS 7500)；于治療前及治療14 d后檢測左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，其中LVEDD和LVESD采用常規(guī)測量得到，LVEF采用辛普森法測定。為確保檢查質(zhì)量，本研究所有病人檢查操作均由同一位專業(yè)心內(nèi)科超聲醫(yī)師進(jìn)行。腎功能指標(biāo)測定：于治療前和治療14 d后空腹采集5 mL靜脈血，離心分離血清，并保存于-20 ℃冰箱中待檢。儀器采用全自動(dòng)生化分析儀(德國西門子，型號(hào)ADVIA1800)，測定血清尿素氮(BUN)、肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CYS-C)指標(biāo)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：NYHA分級(jí)級(jí)別提高≥2級(jí)，Cr下降量≥50%，24 h平均尿量>1 500 mL，癥狀明顯改善；有效：NYHA分級(jí)級(jí)別提高≥1級(jí)，Cr下降量≥20%，24 h平均尿量>800 mL，癥狀有所改善；無效：心腎功能及癥狀無明顯改善。

1.5 不良反應(yīng) 于治療期間觀察記錄每位病人的不良反應(yīng)情況，包括血管炎癥、消化道癥狀、休克、發(fā)熱、血壓下降等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心功能指標(biāo)比較 與治療前相比，對(duì)照組治療14 d后LVEDD、LVESD、LVEF值無明顯改變(P>0.05)，與本組治療前、對(duì)照組治療14 d后相比，觀察組治療14 d后LVEDD、LVESD值均顯著降低(P<0.01)，LVEF值顯著升高(P<0.01)。詳見表1。

2.2 兩組腎功能指標(biāo)比較 與治療前相比，對(duì)照組治療14 d后血清BUN、Cr、CYS-C水平無明顯改變(P>0.05)。與本組治療前、對(duì)照組治療14 d后相比，觀察組治療14 d后血清BUN、Cr和CYS-C水平均顯著降低(P<0.01)。詳見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療14 d后，觀察組總有效率為85.19%，明顯高于對(duì)照組明顯上升[85%，P<0.05]。詳見表3。2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組無明顯藥物不良反應(yīng)，觀察組有2例輸液處靜脈炎，2例食欲減退，未出現(xiàn)休克、發(fā)熱、血壓下降等不良反應(yīng)。經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，均未見嚴(yán)重事件。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%，與對(duì)照組的3.70%對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.706，P=0.401)。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF并發(fā)CKD形成CRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，危險(xiǎn)因素包括：①肥胖、高脂血癥、高血壓病、吸煙等傳統(tǒng)因素；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活、貧血、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥反應(yīng)等因素[6]。有研究指出CHF病人中約60%合并CKD，其中30%合并嚴(yán)重腎衰[7]。心功能與腎功能聯(lián)系緊密的原因可能為：①CHF病人LVEF明顯下降，心臟負(fù)荷過高，可引發(fā)泵功能衰竭，外周血管阻力提高，肺靜脈壓上升，從而導(dǎo)致RAAS及交感神經(jīng)緊張，GFR降低，引發(fā)CKD[8]；②CHF可使得有害因子的敏感程度提高，隨年齡提高進(jìn)一步降低其殘余腎單位，同時(shí)心臟負(fù)荷進(jìn)一步提高，心功能損害增大[9]。臨床將CHF合并CKD稱為慢性CRS，為CRS分型中的Ⅱ型。對(duì)于老年病人，合并高血壓、糖尿病比例更高，常在CHF早期即合并腎臟損害，并加重了心腎功能的相互不利影響，使得老年病人成為慢性CRS的多發(fā)人群。伴隨人口老齡化的發(fā)展，老年慢性CRS發(fā)病率不斷提高，引發(fā)廣泛關(guān)注[10]。

藥物治療為目前治療老年慢性CRS的主要方式，常用利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類、血管擴(kuò)張劑等，雖可起到一定療效，但對(duì)心腎功能的改善速度極慢，未能取得滿意效果，且利尿劑雖可對(duì)治療CHF起積極作用，但若使用過量可導(dǎo)致交感神經(jīng)緊張，損害腎功能，引發(fā)惡性循環(huán)[11]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，抑制RAAS可對(duì)治療老年慢性CRS起到積極治療作用[12]。研究表明前列地爾可起到有效抑制RAAS的作用，近年來在老年慢性CRS治療中得到應(yīng)用[13]。前列地爾為心血管系統(tǒng)常用治療藥物，且在肺心病、腦梗死、四肢血栓治療中均有顯著療效。其作用機(jī)制為：①可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮及神經(jīng)心血管功能，緩解血管平滑肌緊張狀態(tài)，促進(jìn)紅細(xì)胞可塑性增加，有效改善心肌缺血并保護(hù)心臟；②可緩解血小板聚集，有效調(diào)節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)；③有效延緩腎臟損害，保護(hù)腎臟[14]。

心功能為臨床評(píng)估CHF的重要指標(biāo)。LVEDD、LVESD、LVEF可直接反映心功能受損情況。研究指出，前列地爾可顯著提高LVEF，降低腦鈉肽(BNP)指標(biāo)[15]。本研究中，與對(duì)照組同期對(duì)比，觀察組治療后LVEF值顯著提高，LVEDD、LVESD顯著降低，提示老年慢性CRS病人采用前列地爾治療有利于心功能改善，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]，究其原因可能為：①前列地爾具有血管靶向治療特性，可激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)并提高其含量，抑制血管交感神經(jīng)，起到顯著舒張血管，尤其是微小血管的作用，減小外周血管阻力，降低心臟負(fù)荷。②可有效緩解冠狀動(dòng)脈血管收縮，增加心肌供氧和鈣離子內(nèi)流，增加心肌收縮力，降低血小板活性，減小血液黏度，改善心肌缺血狀態(tài)。③降低心房利鈉激肽指標(biāo)，延緩心肌纖維化及心臟重構(gòu)進(jìn)程。④有效改善內(nèi)皮功能，抑制自由基生成及炎癥反應(yīng)發(fā)展，降低心肌耗氧，對(duì)抗脂質(zhì)過氧化，提高心排出量，保護(hù)心臟。⑤抑制磷酸肌酸激酶和氧自由基，有效緩解再灌注損傷。

BUN和Cr是常用來評(píng)估病人腎功能的高靈敏度指標(biāo)。CYS-C近年來在臨床評(píng)估腎功能方面得到關(guān)注，可在早期體現(xiàn)腎小管損傷，受性別、年齡、藥物等其他因素影響小，且生成速率穩(wěn)定，具有可早期預(yù)測、可靠性好的優(yōu)點(diǎn)。本研究中，與對(duì)照組同期相比，觀察組治療后血清BUN、Cr和CYS-C水平均顯著更低，提示前列地爾對(duì)老年慢性CRS病人具有改善腎功能的作用，分析原因包括：①可起到有效舒張腎血管作用，降低血管阻力，提高血流量，緩解腎灌注不足及水鈉潴留狀態(tài)。增加尿量，降低腎臟容量負(fù)荷[17]。②有效緩解腎小球動(dòng)脈痙攣，緩解腎臟缺血，抑制RAAS，促進(jìn)基膜蛋白生成，改善腎小球高過濾狀態(tài)，降低尿蛋白指標(biāo)，保護(hù)腎功能。③對(duì)腎髓質(zhì)小動(dòng)脈起明顯舒張作用，降低炎癥因子活性[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率達(dá)85.19%，與對(duì)照組(51.85%)相比，明顯更高，前列地爾可有效減輕病人癥狀。治療期間觀察組發(fā)生血管紅腫、食欲減退等不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.41%，與對(duì)照組的3.70%相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見前列地爾治療安全可靠。

對(duì)老年慢性CRS病人采用前列地爾治療可有效改善心腎功能，療效顯著，安全性好。但對(duì)于前列地爾的具體作用機(jī)制及安全性，仍有待更多大樣本、多中心、大規(guī)模的長期研究加以驗(yàn)證。

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