宋曉玲，孟 文，毛碧容

帕金森病(Paerkinson’s disease，PD)是近年來(lái)在中老年人群中較為多發(fā)的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因主要為中腦黑質(zhì)致密部病變導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元變性，多巴胺合成降低，而乙酰膽堿含量相對(duì)增加，造成活動(dòng)增強(qiáng)，主要臨床癥狀為靜止性震顫、姿勢(shì)障礙、肌僵直和行動(dòng)遲緩等[1]。同時(shí)還表現(xiàn)有心理和神經(jīng)等非運(yùn)動(dòng)癥狀，近年來(lái)臨床上對(duì)于心理并發(fā)癥，如認(rèn)知障礙和抑郁等的重視不斷增強(qiáng)[2]。目前，臨床上對(duì)于帕金森的管理主要還是通過(guò)藥物進(jìn)行治療，但隨著病人病程進(jìn)展，藥物治療逐漸表現(xiàn)出一定的局限性，多數(shù)病人藥物療效不斷降低，且單藥劑量不斷增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[3]。因此，在保證藥效的情況下，降低不良反應(yīng)發(fā)生率是目前臨床重點(diǎn)研究方向。吡貝地爾作為一種多巴胺受體激動(dòng)劑，可以有效改善PD病人冷漠癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙，已廣泛用于帕金森的臨床治療[4]。艾司西酞普蘭是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)，在同類新型抗抑郁藥物中其選擇性相對(duì)最高，可快速起效且不良反應(yīng)輕微，已成為帕金森抑郁病人臨床治療一線藥物[5]。有報(bào)道顯示，吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)PD病人整體癥狀及抑郁有理想療效[6]。本研究探討吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)帕金森病人整體癥狀、運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能的影響，以期為臨床帕金森病的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2016年1月在我院接受治療的124例PD病人作為本次研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組62例。對(duì)照組僅給予吡貝地爾治療，男性35例，女性27例；年齡56歲～81歲(65.81歲±6.43歲)；病程2年～11年(5.94年±1.65年)；通過(guò)Hoehn-Yahr(H-Y分級(jí))標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)定病情：Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)28例。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)之上聯(lián)合小劑量艾司西酞普蘭治療，男性37例，女性25例；年齡54歲～80歲(64.79歲±6.82歲)；病程1年～13年(6.33年±1.71年)；Hoehn-Yahr標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定病人病情：Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)30例。兩組一般資料(年齡、性別、H-Y分級(jí)以及病程等)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬對(duì)本研究方案詳細(xì)了解，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)帕金森病治療指南(第二版)》中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組2009年發(fā)表的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②意識(shí)清晰，能夠配合治療，且無(wú)交流障礙；③采用左旋多巴進(jìn)行治療以測(cè)試病人有反應(yīng)；④不具有中毒或腦外傷導(dǎo)致帕金森發(fā)生。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由腫瘤、中毒、外傷等因素導(dǎo)致繼發(fā)性PD綜合征者；②伴有精神類疾病者；③頭顱MRI或CT檢查顯示有明顯腦白質(zhì)異常、腦積水和紋狀體內(nèi)囊梗死者；④伴有雙側(cè)基底節(jié)明顯鈣化者；⑤對(duì)本研究所有藥物過(guò)敏，或不良反應(yīng)明顯者；⑥意識(shí)不清，難以配合治療者。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予吡貝地爾緩釋片(泰舒達(dá)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140064，Les Laboratoires Servier Industrie公司生產(chǎn))口服治療，每片50 mg，1片/次，3次/日，進(jìn)餐結(jié)束時(shí)吞服(勿咀嚼)，所有病人均連續(xù)用藥6周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合服用小劑量草酸艾司西酞普蘭片(來(lái)士普，批準(zhǔn)文號(hào)H20100539，H.Lundbeck A/S公司生產(chǎn))每片10 mg，1片/次，1次/日，口服(可與食物同服)，所有病人均連續(xù)用藥6周。若病人治療期間有明顯不良反應(yīng)和無(wú)法耐受癥狀發(fā)生時(shí)，則立即中止治療。本研究中所有病人均完成治療。

1.5 觀察指標(biāo) 整體癥狀改善情況：采用統(tǒng)一帕金森綜合評(píng)分量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)評(píng)定治療前后整體癥狀改善情況[9]，包括UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ4個(gè)部分，其中UPDRS Ⅰ主要涉及精神、行為和情緒評(píng)分；UPDRS Ⅱ主要為日常生活評(píng)分，由病人填寫(xiě)完成，評(píng)分結(jié)果越高說(shuō)明病人病情越重。生活質(zhì)量評(píng)分：采用評(píng)定39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表(the 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39)對(duì)病人治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定，主要涉及日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)能力情況、情感抒發(fā)、身體舒適情況及與人交流等方面內(nèi)容，評(píng)分結(jié)果越高表明其生活質(zhì)量越低。運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估：采用UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ對(duì)病人治療前后運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)定[9]。認(rèn)知功能評(píng)估[10]：采用韋氏記憶量表(Wechsler memory scale，WMS)評(píng)估病人治療前后外顯記憶能力，主要包括長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶、總量表分和記憶商。通過(guò)簡(jiǎn)易智能量表(mini mental state examination，MMSE)評(píng)估病人治療前后總體認(rèn)知情況，主要涉及時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、表達(dá)、計(jì)算、記憶力和語(yǔ)言等檢測(cè)內(nèi)容；通過(guò)殘圖命名(degraded picture naming，DPN)評(píng)估病人治療前后內(nèi)隱記憶能力；通過(guò)詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)量表(verbal fluency test，VFT)評(píng)估病人治療前后語(yǔ)言功能；通過(guò)畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)(clock drawing test，CDT)評(píng)定病人治療前后執(zhí)行功能。上述各評(píng)分量表分別于病人治療前24 h和治療6周后由兩位神經(jīng)內(nèi)科資深醫(yī)生共同完成。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分情況 治療前，兩組病人UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分之間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后，其UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組病人UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人整體癥狀評(píng)分比較(±s) 分

2.2 兩組治療前后運(yùn)動(dòng)功能情況 治療前，兩組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評(píng)分與治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后UPDRS Ⅲ、UPDRS Ⅳ評(píng)分比較(±s) 分

2.3 兩組治療前后韋氏記憶量表評(píng)分情況 兩組治療后長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶、總量表分和記憶商的韋氏記憶量表評(píng)分均顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后以上各指標(biāo)評(píng)分?jǐn)?shù)值均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后韋氏記憶量表評(píng)分比較 (±s) 分

2.4 兩組治療前后認(rèn)知域評(píng)分情況 治療后，兩組病人MMSE、DPN、VFT和CDT評(píng)分均顯著優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后MMSE、DPN、VFT和CDT評(píng)分?jǐn)?shù)值均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組病人治療前后認(rèn)知域評(píng)分比較(±s) 分

3 討 論

帕金森病是一種中老年人較為多發(fā)的椎體外系統(tǒng)功能障礙疾病，隨著老齡化不斷加劇，該病發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，主要臨床特征為肌強(qiáng)直和靜止性震顫，病人常有姿勢(shì)步態(tài)異常、動(dòng)作不協(xié)調(diào)和運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀發(fā)生[11]。目前臨床主要治療手段為藥物治療，該病進(jìn)展緩慢，病人需要長(zhǎng)期不斷服藥，以提升生活質(zhì)量和癥狀改善為臨床治療主要目的，但目前尚無(wú)法阻止病情進(jìn)展。因此臨床急需探尋一種療效確切又科學(xué)的用藥方案。多巴胺的前體物質(zhì)左旋多巴能夠有效改善病人臨床癥狀，是目前帕金森臨床治療最為常用的藥物。但左旋多巴不僅在腦內(nèi)可以脫羧生成多巴胺，在腦外同樣能夠迅速脫羧，因此其療效難以達(dá)到預(yù)期，病人需要同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑，如芐絲肼方可取得療效。但血漿藥物水平波動(dòng)仍然會(huì)對(duì)此類藥物療效產(chǎn)生較大影響，并將引發(fā)多種不良反應(yīng)[12]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑可以起到有效保護(hù)并修復(fù)神經(jīng)作用，同時(shí)抑制神經(jīng)元凋亡，對(duì)臨床震顫麻痹癥狀有顯著改善作用，用于臨床治療帕金森可取得理想療效[13]。

艾司西酞普蘭作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的一種，是臨床治療PD抑郁病人一線藥物，能夠通過(guò)與5-羥色胺再攝取通道相結(jié)合，起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體對(duì)抗5-羥色胺的再攝取，從而使突出前膜5-羥色胺水平降低，增加突觸間隙內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度，提升腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)功能的作用，因此可有效緩解PD病人臨床抑郁癥狀[14]。吡貝地爾是多巴胺受體激動(dòng)劑的一種緩釋制劑，能夠刺激中腦-邊緣葉通路D2受體和D3受體以及大腦黑質(zhì)紋狀體D2受體，興奮多巴胺受體，提供有效多巴胺效應(yīng)，增加多巴胺與多巴胺受體結(jié)合量，有效治療帕金森病[15]。吡貝地爾具有較長(zhǎng)的半衰期，且吸收、釋放值較為恒定，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，因此，對(duì)病人紋狀體突觸后膜上的多巴胺受體不具有脈沖樣作用，此外，吡貝地爾作用機(jī)制與多巴胺脫羧酶無(wú)關(guān)，可有效避免病人運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生。帕金森病人早期可能會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，將導(dǎo)致多巴胺受體被阻，對(duì)病人認(rèn)知和記憶功能產(chǎn)生影響，此時(shí)，D2受體將發(fā)揮至關(guān)重要的作用，吡貝地爾可通過(guò)刺激黑質(zhì)紋狀體D2受體，顯著提升病人腦內(nèi)多巴胺濃度，可有效改善帕金森病人認(rèn)知以及記憶功能障礙[16]。α2腎上腺素受體在左旋多巴長(zhǎng)期服用導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥病理過(guò)程中具有重要作用，吡貝地爾對(duì)α2腎上腺素受體具有明顯阻滯作用，因此可有效改善帕金森病人運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[17]。

統(tǒng)一帕金森綜合評(píng)分量表是目前臨床上普遍采用的用于評(píng)估帕金森病人整體癥狀的量表，其主要包括對(duì)病人精神、行為以及情緒、日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能等情況的評(píng)估[9]。評(píng)定39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表是目前臨床廣泛認(rèn)可的一種用于評(píng)定帕金森病人生活質(zhì)量情況的評(píng)分量表[10]，包含了病人的身體舒適狀態(tài)、日?；顒?dòng)情況、情感抒發(fā)能力以及運(yùn)動(dòng)功能等多方面內(nèi)容。修訂韋氏記憶量表可用于評(píng)估病人遠(yuǎn)事記憶，近事記憶以及即刻記憶能力情況，常用于懷疑有精神疾病、記憶缺陷等病人記憶功能的詳細(xì)評(píng)估。簡(jiǎn)易智能量表簡(jiǎn)單易行，在國(guó)內(nèi)外臨床智力障礙評(píng)估方面廣泛應(yīng)用，可對(duì)病人總體認(rèn)知情況進(jìn)行一定判斷。韋氏記憶量表、殘圖命名、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)量表以及畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)等均為臨床認(rèn)知功能及執(zhí)行功能評(píng)估常用量表[18]。通過(guò)以上各評(píng)估量表可以較為全面地對(duì)帕金森病人治療前后運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能以及整體癥狀進(jìn)行評(píng)估判斷。

本研究通過(guò)采用吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭治療帕金森病人與單獨(dú)給予吡貝地爾相比，治療后兩組病人UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分均有顯著降低；且治療后，觀察組上述兩組評(píng)分降低程度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。提示吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭可有效緩解帕金森病人臨床整體癥狀，能明顯提升病人生活質(zhì)量。隨著多巴類藥物用藥量及治療時(shí)間不斷增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，發(fā)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、劑末現(xiàn)象和開(kāi)關(guān)現(xiàn)象等。單一用藥治療效果欠佳，無(wú)法取得最佳療效。鄭江環(huán)[6]通過(guò)預(yù)防性給予小劑量艾司西酞普蘭治療20例帕金森抑郁癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用吡貝地爾相比，病人治療后UPDRS總評(píng)分和PDQ-39評(píng)分降低效果更顯著，與本研究結(jié)果相似。本研究中兩組病人治療后UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評(píng)分與治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組病人上述兩種評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)帕金森病人運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善作用，效果優(yōu)于單用吡貝地爾。王艷[19]采用吡貝地爾聯(lián)合小劑量艾司西酞普蘭治療51例帕金森抑郁癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用吡貝地爾相比，病人治療后日常生活活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均顯著降低，與本研究結(jié)果相似，但本研究未涉及吡貝地爾與大劑量艾司西酞普蘭聯(lián)用效果比較，有待進(jìn)一步探究。韋氏記憶量表評(píng)分結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療帕金森病人對(duì)其長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶和記憶商的改善效果優(yōu)于單用吡貝地爾，兩組病人評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，治療后，兩組病人DPN、VFT和CDT評(píng)分?jǐn)?shù)值均顯著優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；朱祖福等[20]亦證實(shí)艾司西酞普蘭可有效改善帕金森抑郁病人MMSE評(píng)分，與本研究結(jié)果相似，但其并未對(duì)病人治療后內(nèi)隱記憶能力、語(yǔ)言功能和執(zhí)行功能進(jìn)行研究。觀察組病人治療后DPN、VFT和CDT評(píng)分?jǐn)?shù)值均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。提示吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)帕金森病人認(rèn)知域改善效果明顯優(yōu)于單用吡貝地爾治療。

吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭治療帕金森，對(duì)多巴胺細(xì)胞具有保護(hù)作用，提高了臨床療效，改善臨床整體癥狀，同時(shí)對(duì)病人認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能改善效果較為理想。

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