陳 萍，陳 坤，許彩梅

缺血性腦卒中(CIS)是指由多種因素引起的局限性腦組織缺血、缺氧，繼發(fā)壞死，繼而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的癥狀及體征，是中老年人最常見的腦血管疾病之一[1]。具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)，近年來在我國(guó)人群的患病率以近9%的速率上升[2]。而頸動(dòng)脈粥樣硬化作為腦血管疾病的首位病因，有78.8%的CIS病人有頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成[3]。病理基礎(chǔ)提示，穩(wěn)定性斑塊表面有鈣化，不容易破裂和脫離，導(dǎo)致頸動(dòng)脈部分或完全堵塞，使遠(yuǎn)端血流緩慢、灌注壓下降形成低灌注性梗死，因而發(fā)生腦血管事件的概率相對(duì)較小，而不穩(wěn)定性斑塊如斑塊內(nèi)出血、內(nèi)膜粗糙或潰瘍則易脫落是引起腦血管事件發(fā)生的主要原因[4-5]。新近研究顯示，外周血清妊娠相關(guān)蛋白A水平(pregnancy- associated plasma protein A，PAPP-A)水平升高可以反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，可作為預(yù)測(cè)大動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性的一種新的血清學(xué)指標(biāo)[6]。本試驗(yàn)探討CIS病人的頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性和PAPP-A水平二者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例分組 收集2014年12月—2015年5月就診于我院的CIS病人，且經(jīng)頸部血管超聲證實(shí)有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人80例作為病例組。根據(jù)斑塊性質(zhì)分組。為不穩(wěn)定性斑塊組(軟斑塊及潰瘍斑塊)40例作為A組，男27例，女13例；年齡50歲～81歲(68.43歲±8.19歲)。穩(wěn)定性斑塊組(硬斑塊及扁平斑塊)40例作為B組，男16例，女24例；年齡41歲～83歲(66.00歲±9.46歲)。收集同期就診于我院體檢且經(jīng)頸部血管超聲證實(shí)無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病人40例作為對(duì)照組(C組)，男15例，女25例；年齡37歲～78歲(56.95歲±10.79歲)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①缺血性腦卒中診斷符合中華神經(jīng)病學(xué)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)(1995)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)頭顱CT或MRI確診。②頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊判定符合2003年美國(guó)放射年會(huì)超聲會(huì)議公布的標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)IE33型超聲診斷儀(美國(guó)飛利浦公司)確診。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①CT或MRI證實(shí)有腦出血、腦栓塞； ②有各類腦炎、惡性腫瘤、嚴(yán)重腦血管畸形、急慢性顱內(nèi)感染或動(dòng)脈瘤等；③有自身免疫性疾病及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等； ④有妊娠、異位妊娠、合體滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、婦科良惡性腫瘤或服用雌激素等。

1.2 研究方法

1.2.1 PAPP-A檢測(cè) 晨起空腹采集肘靜脈血5 mL，用羅氏有限公司試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 由專門培訓(xùn)后的固定人員采用IE33型超聲診斷儀(美國(guó)飛利浦公司)進(jìn)行檢測(cè)。 各類斑塊超聲判定標(biāo)準(zhǔn)[9]，①正常頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)<1.0 mm，膨大處<1.2 mm，將IMT>1.0 mm視為血管中層內(nèi)膜出現(xiàn)增厚，IMT≥1.2 mm視為粥樣硬化斑塊形成，IMT<1.2 mm視為無斑塊形成。②軟斑：超聲表現(xiàn)為IMT>2 mm，形態(tài)不規(guī)則，局部回聲強(qiáng)度強(qiáng)弱不等或呈現(xiàn)比較均勻的弱回聲，表面欠光滑，向管腔突出，后方伴聲影或明顯的聲衰減。③潰瘍斑：超聲表現(xiàn)為斑塊的面積比較大，斑塊基底比較寬，斑塊表面較為不平坦，超聲檢查呈現(xiàn)出“火山口”的形態(tài)，合并出血時(shí)可見不規(guī)則的低回聲區(qū)。④硬斑：超聲表現(xiàn)為斑塊形態(tài)比較不規(guī)則，呈現(xiàn)高低不平的形態(tài)，內(nèi)膜下大量脂質(zhì)沉積，表面有連續(xù)輪廓的回聲較強(qiáng)的纖維帽，表面粗糙不平，斑塊內(nèi)部脂質(zhì)沉積有明顯的低回聲區(qū)，或者伴有深影的情況。⑤扁平斑塊：超聲表現(xiàn)為1.2 mm≤IMT<2 mm，回聲強(qiáng)度中等，內(nèi)膜較光滑，出現(xiàn)增厚或者局部輕微隆起或者呈現(xiàn)偏心性的增厚。軟斑塊及潰瘍斑塊為不穩(wěn)定性斑塊又稱易損斑塊(VP)，硬斑塊及扁平斑塊為穩(wěn)定性斑塊(SP)。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較(見表1)

表1 各組病人一般資料比較(±s)

2.2 各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)比較 血清妊娠相關(guān)蛋白A在對(duì)照組、穩(wěn)定性斑塊組、不穩(wěn)定性斑塊組中依次升高，分別為(8.72±1.78)mIU/L、(6.06±2.21) mIU/L、(4.76±0.64)mIU/L，其中兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tA組與B組=3.365 P=0.035；tA組與C組=3.374 ，P=0.033；tB組與C組=3.480，P=0.031)。

2.3 PAPP-A值與斑塊不穩(wěn)定性的相關(guān)性 PAPP-A值在對(duì)照組、穩(wěn)定性斑塊組及不穩(wěn)定性斑塊組中依次增高，PAPP-A值與斑塊的不穩(wěn)定性呈顯著正相關(guān)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.691，P=0.000)。

2.4 PAPP-A對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊的預(yù)測(cè)(見圖1) PAPP-A值預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊在ROC曲線下的面積為0.872，以PAPP-A≥9.0mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度、特異度分別為0.785、0.913，說明PAPP-A對(duì)不穩(wěn)定性斑塊具有較高的預(yù)測(cè)作用。

圖1 ROC曲線下面積為0.872

3 討 論

CIS為我國(guó)常見疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)，已成為第三致死原因，首位致殘?jiān)?。隨著我國(guó)社會(huì)人口的不斷老齡化，人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)病率逐年遞增，并且呈逐漸年輕化趨勢(shì)，同時(shí)CIS的住院醫(yī)療費(fèi)年平均增長(zhǎng)117.2%，給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)[10]，因此有效的早期監(jiān)測(cè)、早期預(yù)防、早期干預(yù)CIS的發(fā)生發(fā)展刻不容緩。

CIS的確切發(fā)病機(jī)制不清，其中頸動(dòng)脈粥樣硬化是CIS的主要機(jī)制之一，二者有明顯的相關(guān)性[11]。動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊破裂、暴露的脂質(zhì)和膠原體可激活血小板，由此啟動(dòng)體內(nèi)凝血系統(tǒng)形成血栓，發(fā)生出血、潰瘍、斑塊脫落等，導(dǎo)致CIS形式[11]。早期識(shí)別易損斑塊對(duì)CIS的防治有著重要意義。

近年來，血清妊娠相關(guān)蛋白A是一種研究頗多的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)蛋白，其參與損傷反應(yīng)和血管修復(fù)過程及動(dòng)脈硬化損傷的進(jìn)展，并與斑塊的不穩(wěn)定性和破裂密切相關(guān)。對(duì)急性冠脈綜合征具有預(yù)測(cè)、判斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值，但與具有相同病理基礎(chǔ)的缺血性腦血管病的相關(guān)性研究卻不多[12]。其由Lin等于1974年首次在妊娠婦女血清中發(fā)現(xiàn)，由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜分泌，故得此名[13]。其屬于金屬結(jié)合蛋白酶鋅脂多肽超家族成員之一，不僅用于先天性染色體異常妊娠的篩查與診斷，還存在于非妊娠婦女及男性中，在非胎盤組織如血管平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)，尤其在不穩(wěn)定性斑塊細(xì)胞內(nèi)表達(dá)豐富[14]，不穩(wěn)定性斑塊的破裂或脫落可引起其外周血濃度升高，研究表明硬化斑塊越大，IMT越厚，不穩(wěn)定斑塊內(nèi)PAPP-A水平表達(dá)越高，通過檢測(cè)外周血PAPP-A的水平可以預(yù)測(cè)斑塊的不穩(wěn)定性，PAPP-A可能成為斑塊不穩(wěn)定性的新標(biāo)記物。且PAPP-A水平不受年齡、吸煙與否、肥胖等因素的影響[15]。

本研究結(jié)果顯示，PAPP-A值在無斑塊組、穩(wěn)定性斑塊組和不穩(wěn)定性斑塊組中依次升高，其中兩兩比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tA組與B組=3.365 ，P=0.035；tA組與C組=3.374，P=0.033；tB組與C組=3.480，P=0.031)，斑塊的不穩(wěn)定性越高，PAPP-A值也相應(yīng)越高。PAPP-A值與斑塊的不穩(wěn)定性呈顯著正相關(guān)性(r=0.691，P=0.000)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。產(chǎn)生上述結(jié)果可能的原因有：PAPP-A通過胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)作用，是胰島素樣生長(zhǎng)因子1特異性激活劑，在促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)膜細(xì)胞的增生和凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放等方面發(fā)揮重要作用，參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，使易損斑塊的不穩(wěn)定性增加并誘發(fā)斑塊出血和破裂；PAPP-A作為金屬蛋白酶超家族的一員，也可能是炎癥因子或其他因素作用于單核、巨噬細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞釋放的一種物質(zhì)，其金屬酶類似的特性，可能具有消解粥樣硬化斑塊纖維帽的作用，削弱斑塊結(jié)構(gòu)，使纖維帽變薄，引起斑塊的破裂或脫落[16]。

本研究對(duì)PAPP-A值預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性斑塊作ROC曲線分析，結(jié)果顯示PAPPA作為預(yù)測(cè)不穩(wěn)定斑塊的標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)斑塊的不穩(wěn)定性上有著較高的敏感度和特異度，以PAPP-A≥9.0 mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度、特異度分別為0.785、0.913，這與Setacci等[16]研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈狹窄解除30 d后PAPP-A濃度較前明顯下降相一致，PAPP水平可以預(yù)測(cè)斑塊的不穩(wěn)定性。

PAPP-A值與斑塊的不穩(wěn)定性有顯著正相關(guān)性，斑塊的不穩(wěn)定性越高，PAPP-A值也相應(yīng)越高。PAPP-A值可有效預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊，有較高的敏感度及特異度。

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