栗宏紅 段吉明 薛軍軍 寧亞文 郭宏義 趙舸

[摘要] 膽囊癌是我國消化道惡性腫瘤的常見類型，其治療效果不佳的主要原因是其早期缺乏特異臨床表現(xiàn)，而且膽囊癌患者的死亡率較高、預(yù)后差。近年來，人們對分子醫(yī)學(xué)越來越重視，積極致力于從基因水平尋找一條早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、改善預(yù)后的有效途徑。腫瘤的出現(xiàn)及其發(fā)展，凋亡調(diào)控失衡在其中扮演重要的角色。本文將在抑制凋亡抑制基因C-myc 和 Bcl-2在膽囊癌的異常表達(dá)及其在膽囊癌中的意義展開綜述。

[關(guān)鍵詞] 膽囊癌；C-myc；Bcl-2；異常表達(dá)

[中圖分類號] R735.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）08-0165-04

Expression and significance of C-myc and Bcl-2 in gallbladder cancer

LI Honghong1 DUAN Jiming2 XUE Junjun1 NING Yawen1 GUO Hongyi1 ZHAO Ge2

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2.Department of General Surgery， Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Gallbladder cancer is a common type of malignant tumors of the digestive tract in our country. The main reason for its poor curative effect is its lack of specific clinical manifestations at early stage， and patients with gallbladder cancer have high mortality rate and poor prognosis. In recent years， people pay more and more attention to molecular medicine， and actively seek to find an effective way of early detection， early diagnosis and improvement of prognosis at the gene level. The imbalance of apoptosis regulation plays an important role in the appearance of tumor and its development. This article reviews the abnormal expression of apoptosis inhibitory gene C-myc and Bcl-2 in gallbladder carcinomas and their significance in gallbladder cancer.

[Key words] Gallbladder cancer； C-myc； Bcl-2； Abnormal expression

原發(fā)性膽囊癌作為普外科常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病人數(shù)呈上升趨勢，發(fā)病隱匿，發(fā)病前期一般無特殊癥狀，早期診斷率為19.1%，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已晚期，死亡率較高，其診斷和治療仍是當(dāng)前主要方向，對于提高患者生存率，其研究重點(diǎn)在于基因診斷與治療[1]，因而我們研究膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞增殖、凋亡失衡等基因調(diào)控的相關(guān)性，對于囊癌早診斷、早治療方面將大有裨益[2]。凋亡抑制基因C-myc與Bcl-2在膽囊癌的表達(dá)以及兩者對于膽囊癌診斷與治療成為本文的研究重點(diǎn)，為其診治方案提供可靠依據(jù)。

1細(xì)胞凋亡抑制基因

1.1 C-myc基因

C-myc基因是編碼為 p62的核內(nèi)蛋白，基因定位于 8號染色體，亞細(xì)胞定位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)。其生物學(xué)作用的發(fā)揮主要通過調(diào)控正常細(xì)胞的增殖和分化進(jìn)行。同時(shí)C-myc蛋白是一種核轉(zhuǎn)錄因子，參與 DNA復(fù)制、激活與生長有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞的凋亡[3]。其通過不恰當(dāng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，生長因子獨(dú)立和基因組的不穩(wěn)定，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。C-myc基因的精準(zhǔn)表達(dá)對維持正常細(xì)胞功能極其重要[4]。

1.2 Bcl-2 基因

Bcl-2基因是人體最關(guān)鍵的凋亡抑制基因之一，Bcl-2基因約含230 kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)啟動(dòng)子組成，移位至14q32染色體，其表達(dá)均為26 kD蛋白的正常及移位基因，核膜、線粒體內(nèi)膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等均有分布[5]。Bcl-2基因可抑制各種刺激下多種細(xì)胞的凋亡，在延長細(xì)胞存活時(shí)間方面有重要作用，其機(jī)制主要通過增強(qiáng)抑制凋亡的基因功能，導(dǎo)致了多種相關(guān)基因突變，其作用體現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的不同階段[6]。除此之外，Bcl-2基因可與其他原癌基因協(xié)同致癌，促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，從而加速腫瘤增長，如ras基因[7]。由此推斷，腫瘤發(fā)生、發(fā)展與該基因功能可能存在密切聯(lián)系。

2 凋亡抑制基因Bcl-2與C-myc作用機(jī)制

細(xì)胞凋亡即程序性死亡，是生理或病理性刺激因子誘導(dǎo)、激活細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序?qū)е录?xì)胞發(fā)生自主有序的主動(dòng)性死亡過程，受多種基因嚴(yán)格調(diào)控，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、組織細(xì)胞正常生長發(fā)育、新陳代謝等方面起著重要作用[8]。細(xì)胞凋亡紊亂導(dǎo)致細(xì)胞組織發(fā)生惡變存在直接或間接的關(guān)系。Bcl-2和C-myc之所以稱之為凋亡抑制基因，是因?yàn)槎咴诩?xì)胞凋亡過程中起著關(guān)鍵作用[9]。隨著人們對于Bcl-2基因的深入研究，發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞凋亡息息相關(guān)。研究證實(shí)Bcl-2基因自身在細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面并無突出作用，即使缺失生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的情況下，仍可延長細(xì)胞壽命，從而大大增加了細(xì)胞染色體畸變和病毒感染機(jī)率，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖及腫瘤形成[10-11]?？偟膩碚f，從以下幾方面調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程：①細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用，其通過調(diào)節(jié)呼吸鏈中細(xì)胞色素C的釋放，抑制超氧離子的產(chǎn)生，間接起到了抗氧化的作用，從而阻斷細(xì)胞凋亡[12]。Bcl-2基因的高表達(dá)可減少氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物的形成[13]。②Ca2+作為細(xì)胞凋亡早期信號，Bcl-2基因通過抑制Ca2+的跨膜流動(dòng)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度減低，使依賴于Ca2+的核酸內(nèi)切酶活性降低，達(dá)到抑制凋亡的作用。③Bcl-2蛋白可能作用于線粒體與核孔復(fù)合體上的信號分子，控制細(xì)胞信號傳導(dǎo)，延長細(xì)胞生存[14]。④Bcl-2可與Bcl-2家族內(nèi)外蛋白結(jié)合，共同實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用。⑤其他因素，刺激內(nèi)源性Bcl-2基因表達(dá)，從而證實(shí)其抗凋亡作用[15]。

C-myc作為一種原癌基因，屬核蛋白基因，具備轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力，并具有與染色體、 DNA結(jié)合的特征，在細(xì)胞生長代謝、周期變化、細(xì)胞分化、凋亡發(fā)生發(fā)展?fàn)顟B(tài)起到至關(guān)重要的作用[16-18]。C-myc基因本身作為一種多功能基因，其主要通過擴(kuò)增和染色體易位、基因重排、點(diǎn)突變的方式激活，是組織過度增殖，惡性轉(zhuǎn)化的重要途徑，這與腫瘤進(jìn)展、演變密不可分[19]。C-myc的表達(dá)活性與細(xì)胞生長、分裂速度密切相關(guān)，而且也是細(xì)胞凋亡的潛在誘導(dǎo)因子[20]。研究指出[21]，其表達(dá)活性可能在不同組織細(xì)胞中作用不盡相同，而且與類似機(jī)制的其他基因可能存在協(xié)同作用，在分化程度較低，惡性程度高的組織細(xì)胞中表達(dá)失控、惡性轉(zhuǎn)化高[22]。C-myc基因與細(xì)胞周期關(guān)系密切，更多證據(jù)指向C-myc基因是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期“開關(guān)”[23]，使細(xì)胞呈現(xiàn)惡性生長[24]。存在誘導(dǎo)細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞增殖；抑制細(xì)胞分化；促進(jìn)腫瘤血管形成；促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；干擾細(xì)胞凋亡等。其生物學(xué)特性可能為[25]：①高達(dá)約10%～15%的細(xì)胞基因受多效性轉(zhuǎn)錄因子C-myc調(diào)控，調(diào)節(jié)RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄過程。②C-myc基因特殊結(jié)構(gòu)特征，氨基端的保守序列和羧基端與其他蛋白形成復(fù)合體，保證C-myc基因穩(wěn)定的同時(shí)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子活性、重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。③Bcl-2基因也可獨(dú)立發(fā)揮基因調(diào)控，參與細(xì)胞凋亡活動(dòng)。④部分小分子RNA也參與其表達(dá)調(diào)控[26-28]。

3 C-myc基因和Bcl-2 基因在膽囊癌中的表達(dá)

C-myc 蛋白是原癌基因蛋白的一種，也屬于一種轉(zhuǎn)錄因子。其通過轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)靶基因參與DNA復(fù)制，蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞增殖，細(xì)胞黏附等整個(gè)生物學(xué)過程，人類約15%的基因受其調(diào)控[29-30]。C-myc基因在正常細(xì)胞中弱表達(dá)或無表達(dá)[31]，而在多種惡性腫瘤存在過度表達(dá)的現(xiàn)象，如乳腺癌、胃癌、肝癌等腫瘤。不僅如此，C-myc基因還可以預(yù)測某些疾病化療藥物療效及協(xié)同抗癌藥物發(fā)揮作用等[32]，這就為膽囊癌基因?qū)W研究、治療提供了理論基礎(chǔ)。盧暉等[4]學(xué)者研究指出C-myc蛋白在正常膽囊、膽囊炎性疾病中陽性表達(dá)率較低，而在膽囊癌組織中呈顯著高表達(dá)，由此可推斷在膽囊癌進(jìn)程中C-myc 基因可能被激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，細(xì)胞生長活躍，加劇組織惡變。有研究指出[33]，通過PCR 等實(shí)驗(yàn)方法，觀察C-myc在兩株不同轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞系中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)膽囊癌高轉(zhuǎn)移亞群中C-myc表達(dá)顯著增高，且與蛋白水平結(jié)果一致。通過SiRNA干擾C-myc表達(dá)后，膽囊癌細(xì)胞遷徙和侵襲能力明顯抑制。這就提示C-myc異常激活與膽囊癌轉(zhuǎn)移、侵襲性有關(guān)，而且對于研究膽囊癌侵襲性提供重要參考依據(jù)。趙云霞等[25]再次證實(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與C-myc過表達(dá)密切相關(guān)。以上研究表明C-myc基因表達(dá)異常與膽囊癌演變、侵襲性、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，發(fā)揮著重要作用。

現(xiàn)階段認(rèn)為Bcl-2基因主要是通過抑制引起細(xì)胞凋亡的因素來發(fā)揮其生物學(xué)功能。Bcl-2基因在不同腫瘤中均有表達(dá)，如胃腸道腫瘤、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤及膀胱癌等，且Bcl-2基因的過度表達(dá)是抑制細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖速度、惡性腫瘤演變的關(guān)鍵因素[34]，說明Bcl-2基因在不同部位腫瘤中表達(dá)異常，可能與其生長活性密切相關(guān) 。Bcl-2基因可以改變正常腫瘤細(xì)胞的程序化死亡，使腫瘤細(xì)胞無節(jié)制地生長。董添等[6]研究證實(shí)Bcl-2陽性表達(dá)率明顯高于息肉組、對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且隨膽囊癌分化程度降低而降低，從而提出設(shè)想Bcl-2基因在膽囊癌不同時(shí)期作用不盡相同，而與年齡、性別無顯著性差異。以此推斷Bcl-2基因的表達(dá)水平與膽囊組織的良惡性有密切關(guān)系。柳鳳玲[7]等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bcl-2的表達(dá)組織學(xué)分級級別增加，其檢出率隨之增加，提示Bcl-2高表達(dá)與膽囊癌分化程度關(guān)系密切，抑制細(xì)胞凋亡是其重要機(jī)制之一。馮立民[8]等研究顯示，在高、中分化組及 Nevin分期Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ 期組，Bcl-2蛋白表達(dá)高于低分化組及 Nevin分期 Ⅳ+Ⅴ期組（P<0.01），從另一方面闡述了Bcl-2蛋白的異常表達(dá)。Bcl-2基因與膽囊癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可能是其的早期重要的生物學(xué)因素，也反映了Bcl-2生物學(xué)行為的復(fù)雜性[35]。

4 C-myc基因和Bcl-2 基因?qū)δ懩野┲委?、預(yù)后影響

目前原發(fā)性膽囊癌的治療手段主要是手術(shù)治療。治療效果往往不甚理想，再加上其對放化療敏感度不高，因此通過對凋亡抑制細(xì)胞的作用方式和機(jī)制探索，尋找新的作用靶點(diǎn)，對耐藥性、放化療的耐受等方面探索新的治療決策，在分子治療方面有著廣闊前景。

C-myc在參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分化、轉(zhuǎn)移等過程，通過對C-myc基因表達(dá)的調(diào)控，使腫瘤細(xì)胞滅活，已成為腫瘤靶向治療方向的熱門課題。通過特異性下調(diào)C-myc基因表達(dá)活性、小分子RNA等基因沉默、干擾等方法高效治療惡性腫瘤，成為一個(gè)有益途徑。研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2基因作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)者，在腫瘤細(xì)胞耐藥方面發(fā)揮作用[36]。Bcl-2抑凋亡蛋白的高表達(dá)對一些抗腫瘤藥物耐藥性、細(xì)胞躲避凋亡調(diào)控發(fā)揮作用[21]。左旋棉酚作為首個(gè)發(fā)現(xiàn)能抑制Bcl-2抑制凋亡蛋白在內(nèi)的化合物，研究發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)多種腫瘤的凋亡，這為膽囊癌的治療提供了一個(gè)方向，通過Bcl-2凋亡機(jī)制及膽囊癌組織中表達(dá)水平等系列研究，去發(fā)現(xiàn)更多治療靶點(diǎn)，為靶向治療、降低藥物不良反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性、評估治療療效提供新途徑[37]。

C-myc基因和Bcl-2 基因的作用不僅體現(xiàn)在膽囊癌的早期診斷、治療，也與其預(yù)后存在密切關(guān)系。Roa I[9]對196膽囊癌組織標(biāo)本深入研究后發(fā)現(xiàn)，C-myc在發(fā)生轉(zhuǎn)移的膽囊癌組織標(biāo)本中陽性表達(dá)率為26%（6/23），從而證實(shí)其可能參與膽囊癌的轉(zhuǎn)移。研究表明，Bcl-2基因不僅在膽囊癌患者組織中表達(dá)異常，而且與其組織分化程度、分期等方面有正相關(guān)關(guān)系，并通過抑制細(xì)胞凋亡對腫瘤的生長，特別是對早期腫瘤發(fā)生起到重要生物學(xué)作用。C-myc為細(xì)胞增殖與凋亡的雙重調(diào)節(jié)基因，當(dāng)生長因子、Bcl-2基因表達(dá)時(shí)，C-myc主要促進(jìn)增殖，反之則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bcl-2主要通過抑制C-myc的誘導(dǎo)凋亡作用，促進(jìn)其增殖發(fā)揮其生物學(xué)功能[19]。鮑麗麗[37]等學(xué)者提到C-myc可協(xié)同Bcl-2基因?qū)е录?xì)胞呈爆炸式增長，使組織細(xì)胞發(fā)生惡變，發(fā)生腫瘤。有研究表明[38]，C-myc和Bcl-2同時(shí)表達(dá)時(shí)，治療效果較差，生存期縮短，預(yù)后不良。二者是凋亡調(diào)控中的重要因子，深化對兩種基因的認(rèn)識，對于膽囊癌的早期預(yù)警、預(yù)后判斷會(huì)有很大幫助。

原發(fā)性膽囊癌的成因涉及到多種基因。很顯然，C-myc基因和Bcl-2 基因高水平異常表達(dá)與其關(guān)系密切，參與膽囊癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲性等各個(gè)階段。其自身表達(dá)失控、細(xì)胞生物學(xué)行為及特點(diǎn)發(fā)生變化，是正常細(xì)胞惡變的重要環(huán)節(jié)[39]。這兩種基因不同程度影響了原發(fā)性膽囊癌的分化、預(yù)后。原發(fā)性膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制極為復(fù)雜，并不是幾種基因簡單參與的過程，而是一個(gè)互相聯(lián)系、互相作用的多學(xué)科參與的生物學(xué)過程。通過深入了解兩種基因構(gòu)型、表達(dá)調(diào)控等，掌握凋亡抑制基因在腫瘤的演變過程中的復(fù)雜機(jī)制和相互作用，對其不同階段進(jìn)行干預(yù)，為潛在靶點(diǎn)篩選、靶向藥物選擇、阻遏腫瘤進(jìn)展、基因治療等方面提供有益的幫助，為膽囊癌提供了新的治療前景。同樣，細(xì)胞凋亡途徑亦是一個(gè)復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，C-myc基因和Bcl-2 基因在其中的作用舉足輕重。隨著對二者的認(rèn)識不斷深化，我們旨在發(fā)現(xiàn)其致癌屬性、相互作用機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上全方位多角度分析、強(qiáng)化研究，以此獲得全新診斷思路、治療策略，為腫瘤預(yù)防、有效治療、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)評估提供實(shí)質(zhì)性依據(jù)。對于兩者在膽囊癌進(jìn)程中協(xié)同作用機(jī)制尚不完善，還需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2017-12-05）