童勇 馮春 杜飛 包世杰 周嬰 凌宇 郝丹 朱華民 孫志強(qiáng)

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性出血性疾病，以血小板（PLT）減少、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾影槌墒焓茏铻椴±硖卣鱗1-2]。歐美國(guó)家ITP發(fā)病率為5.52%～6.29%[3]，中國(guó)發(fā)病率尚不清楚，但臨床中并不少見，其中約有1/3的患者因治療無效疾病反復(fù)發(fā)作，惡化為難治性免疫性血小板減少癥（rITP）[4-5]。隨著新型血小板生成素受體激動(dòng)劑的面世，ITP的治療取得了一定的進(jìn)展，但rITP依舊屬于臨床治療中的棘手問題[6]。利妥昔單抗注射液主要活性成分為重組利妥昔單抗，能殺傷惡性B細(xì)胞，減少自身抗體，從而達(dá)到治療目的[7]。本次研究探討了不同劑量利妥昔單抗注射液治療rITP的療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年5月南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院及宜昌市第一人民醫(yī)院收治的rITP患者80例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為rITP[8]；脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)；病程＞12個(gè)月；PLT＜30×109/L；患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，自愿加入研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差或不能完成完整療程及隨訪者；有嚴(yán)重心腦血管或精神病史；對(duì)研究使用藥物過敏者；肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）和小劑量組（n=40）。本研究已獲宜昌市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法 標(biāo)準(zhǔn)劑量組：患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗注射液（商品名：美羅華；山產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20080054；規(guī)格：100 mg/10 mL）進(jìn)行治療，用藥劑量為375 mg/m2，通過氯化鈉注射液稀釋至1 mg/mL后靜脈滴注，靜滴速度為50 mg/h，1次/周，持續(xù)治療4周，若治療過程中出現(xiàn)患者出現(xiàn)明顯出血傾向或PLT低于10×109/L，則應(yīng)及時(shí)給予患者小板懸液輸注。小劑量組：患者采用小劑量的利妥昔單抗注射液進(jìn)行治療，用藥劑量為100 mg/m2，其余治療方法與步驟同標(biāo)準(zhǔn)劑量組。治療過程中注意觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時(shí)給予對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo) （1）凝血指標(biāo)：患者均于治療前后在空腹平靜狀態(tài)下抽取靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)患者PLT；通過全自動(dòng)凝血儀檢測(cè)患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APPT）；（2）觀察治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者臨床療效判斷根據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)（2016版）》中提出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解（CR）：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血；有效（R）：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍且沒有出血；無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次PLT，其間至少間隔7 d，總有效=CR+R。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 標(biāo)準(zhǔn)劑量組男22例，女18例；年齡19～65歲，平均（45.68±8.83）歲；病 程 12～36個(gè) 月， 平 均（21.4±4.1） 個(gè) 月。 小劑量組男21例，女19例；年齡20～63歲，平均（44.64±9.25） 歲； 病 程 13～38個(gè) 月， 平 均（21.7±4.4）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 小劑量組患者治療總有效率為67.5%，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的55.0%，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.317，P=0.251）。見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較 治療后，兩組患者PLT水平高于治療前，PT、APTT水平均低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0.5）；但治療前后，兩組患者PLT、PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

PT s組別 PLT ×109/L治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40） 24.86±15.23 125.68±30.36 18.772 0.000 18.61±2.38 16.32±2.09 4.573 0.000小劑量組（n=40） 25.10±14.21 127.85±31.38 18.865 0.000 19.04±2.17 16.13±2.01 6.222 0.000 t值 0.073 0.314 0.844 0.414 P值 0.942 0.754 0.401 0.680

表2（續(xù)）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者發(fā)生出血2例，胃腸道反應(yīng)4例，肺部感染3例，輸液反應(yīng)4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.5%（13/40）；小劑量組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，血管性血腫1例，輸液反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%（5/40）。小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.588，P=0.032）。

3 討論

ITP患者在血液科并不少見，隨著醫(yī)療理念的深入與醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，ITP的治療取得了一定的進(jìn)展[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3的ITP在治療過程中轉(zhuǎn)化為rITP，治愈率很低，成為臨床醫(yī)師頭疼的問題[11]。rITP發(fā)病機(jī)制與患者體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境平衡紊亂具有密切關(guān)系，T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受損引起B(yǎng)細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血小板糖蛋白抗體大量產(chǎn)生，PLT生成受到抑制[12-13]。另外，PLT糖蛋白抗體還會(huì)和PLT膜抗原結(jié)合，導(dǎo)致PLT被破壞，最終引發(fā)rITP[14]。由于PLT抗體的生成與B細(xì)胞有關(guān)，故治療rITP可從清除B細(xì)胞途徑入手[15]。

利妥昔單抗注射液的主要活性成分為重組利妥昔單抗，能針對(duì)B細(xì)胞表面CD20分子通過細(xì)胞毒作用快速清除B細(xì)胞，減少自身抗體的生成，從而發(fā)揮治療效果[16-17]。以往采用利妥昔單抗注射液治療rITP常采用375 mg/m2作為標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行治療，但因其價(jià)格昂貴，臨床推廣較難實(shí)現(xiàn)[18-19]。本次研究分析比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量與小劑量利妥昔單抗注射液治療rITP，結(jié)果顯示，小劑量組患者治療總有效率為67.50%，高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的55.00%，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩種用藥方案臨床療效相似，降低利妥昔單抗注射液使用劑量至100 mg/m2不會(huì)影響治療效果。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者PLT水平均高于治療前，PT、APTT水平均低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前后，兩組患者PLT、PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩種用藥方案對(duì)于rITP均具有良好的治療效果，能顯著改善患者凝血指標(biāo)，效果相當(dāng)。rITP首選治療方法為藥物治療，但此治療方法令人擔(dān)心的是往往存在毒副作用，本組研究結(jié)果顯示，小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的32.5%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液對(duì)rITP進(jìn)行治療能降低患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，具有良好的安全性。另外，文獻(xiàn)[20-21]顯示，利妥昔單抗注射液不僅對(duì)B細(xì)胞具有滅殺作用，還能對(duì)T細(xì)胞的增殖活化產(chǎn)生干擾，并調(diào)控兩者之間的相互作用，對(duì)rITP的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

綜上所述，小劑量利妥昔單抗注射液與標(biāo)準(zhǔn)劑量臨床效果相似，對(duì)凝血指標(biāo)具有顯著的改善作用，且小劑量安全性更好，醫(yī)療費(fèi)用較低，利于患者接受，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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