蔡婕 駱亞平

米非司酮配伍米索前列醇用于終止7周內(nèi)的正常妊娠，已普遍應(yīng)用于臨床中，其安全性、有效性等獲得肯定。而用于終止8～16周妊娠，根據(jù)文獻(xiàn)[1-3]報(bào)道，米索前列醇的用藥途徑、劑量、用藥時(shí)間間隔等不盡相同。口服用藥因使用方便而應(yīng)用廣泛，而陰道給藥、舌下含服和口頰含服的用藥方式近幾年來(lái)受到極大關(guān)注。本研究中使用相同劑量米非司酮配伍米索前列醇不同用藥途徑（口服或陰道用藥）終止8～16周妊娠，比較不同用藥途徑的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年6月間于本院住院治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：稽留流產(chǎn)或正常妊娠狀態(tài)，年齡18～50歲，孕8～16周要求終止妊娠（根據(jù)停經(jīng)天數(shù)和彩超檢查確定孕周），月經(jīng)規(guī)律（近1年月經(jīng)周期24～35 d），婦科檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查正常（包括白帶常規(guī)、血尿常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：有胎盤附著位置異常、生殖道腫瘤、性傳播疾病或各種生殖道炎癥尚未治愈以及米非司酮或米索前列醇的使用禁忌者。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。服用米非司酮后妊娠物即排出者，未進(jìn)入流產(chǎn)有效性分析，最終進(jìn)入研究患者共180例，其中陰道組（85例）與口服組（95例）。

1.2 用藥方法 所有患者第1天上午空腹抽血檢查，排除禁忌證。第1天22：00，第2天10：00、22：00分別頓服米非司酮（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10950003，規(guī)格：25 mg/片）50 mg，第3天10：00給予米索前列醇（生產(chǎn)廠家：上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10950003，規(guī)格：

25 mg/片）?？诜M：米索前列醇600 μg（3片）口服，如妊娠物未排出16：00重復(fù)口服400 μg（2片），仍未排出則第4天10：00、16：00重復(fù)口服400 μg（2片），最多4次。陰道組：予米索前列醇600 μg（3片）陰道放置，如妊娠物未排出16：00重復(fù)陰道給藥400 μg（2片），仍未排出則第4天10：00、16：00重復(fù)陰道給藥 400 μg（2片），最多4次。所有患者僅在發(fā)生以下情況時(shí)手術(shù)：用藥后胎兒（或胚胎）未排出且陰道流血量＞100 mL，行清宮術(shù)或鉗刮術(shù)；胚胎排出后陰道流血量＞100 mL，行清宮術(shù)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：藥物流產(chǎn)成功是指最后1次用米索前列醇12 h后妊娠物大部分或完全娩出。藥物流產(chǎn)失敗是指最后1次用米索前列醇12 h后未見(jiàn)妊娠物排出者，以及用藥后24 h內(nèi)無(wú)妊娠產(chǎn)物排出且陰道流血量多需行急診刮宮術(shù)者，判斷為藥物流產(chǎn)失敗者行人工流產(chǎn)術(shù)或鹽酸依沙吖啶羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)術(shù)等。（2）次要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：妊娠物排出時(shí)間，即妊娠物排出距第1次用米索前列醇的時(shí)間。（3）安全性標(biāo)準(zhǔn)：在使用米索前列醇后出現(xiàn)胃腸道癥狀或者癥狀加劇，胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

BMI（kg/m2）陰道組（n=85） 30.0±5.5 77.2±12.5 49（57.6） 20.9±3.1口服組（n=95） 29.8±5.0 79.0±13.8 58（61.1） 21.1±2.6 t/ 字2 值 0.253 0.940 0.220 0.580 P值 0.467 0.491 ＞0.05 0.294組別 年齡（歲）停經(jīng)天數(shù)（d）稽留流產(chǎn)例（%）

2.2 兩組流產(chǎn)效果比較 本次共納入研究患者180例，藥物流產(chǎn)成功者共169例（93.9%）。陰道組使用米索前列醇次數(shù)、妊娠物排出時(shí)間均小于口服組（P＜0.05），但流產(chǎn)成功率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 2。

2.2.1 正常妊娠組比較 180例患者中正常妊娠者73例，藥物流產(chǎn)者成功共70例（95.9%）。在正常妊娠患者中，陰道組使用米索前列醇次數(shù)、妊娠物排出時(shí)間均小于口服組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組用藥后效果比較（±s）

表2 兩組用藥后效果比較（±s）

陰道組（n=85） 1.1±0.5 4.5±2.2 81（95.3）口服組（n=95） 1.3±0.5 5.8±2.5 88（92.6）t/ 字2 值 1.938 -3.685 0.64 P 值 0.003 ＜0.001 ＞0.05

表3 兩組正常妊娠者藥流情況比較（±s）

表3 兩組正常妊娠者藥流情況比較（±s）

流產(chǎn)成功例（%）陰道組（n=36） 76.8±11.4 1.1±0.5 4.2±2.0 35（97.2）口服組（n=37） 75.8±14.3 1.4±0.6 6.0±2.9 35（94.6）t/ 字2 值 0.309 1.716 3.079 0.330 P值 0.413 0.009 0.003 ＞0.05組別 停經(jīng)天數(shù)（d）使用米索前列醇次數(shù)（次）排出時(shí)間（h）

2.2.2 稽留流產(chǎn)組比較 180例患者中稽留流產(chǎn)者107例，藥物流產(chǎn)者成功共99例（92.5%）。在稽留流產(chǎn)患者中，陰道組使用米索前列醇次數(shù)小于口服組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；妊娠物排出時(shí)間小于口服組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組稽留流產(chǎn)者藥流情況比較（±s）

表4 兩組稽留流產(chǎn)者藥流情況比較（±s）

陰道組（n=49） 77.4±13.3 1.1±0.5 4.7±2.3 46（93.9）口服組（n=58） 81.0±13.1 1.2±0.5 5.6±2.2 53（91.4）t/ 字2 值 1.403 1.082 2.065 0.460 P值 0.886 0.102 0.041 ＞0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 米非司酮不良反應(yīng)較小，本次研究對(duì)象中，僅有個(gè)別患者在口服米非司酮后出現(xiàn)輕微惡心感。應(yīng)用米索前列醇后，陰道組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，口服組11例，均為胃腸道反應(yīng)，僅有1例患者因嘔吐嚴(yán)重需進(jìn)行補(bǔ)液處理。陰道組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于口服組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.05，P＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)，孕8～16周的藥物流產(chǎn)方式成為臨床研究熱點(diǎn)。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)發(fā)布《米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠的應(yīng)用指南》，指出在具備住院及搶救條件的區(qū)、縣級(jí)及以上醫(yī)療單位進(jìn)行米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠，是安全可行的[1]。本研究用米非司酮配伍米索前列醇終止8～16周妊娠總有效率93.9%，其中正常妊娠組有效率高達(dá)95.9%，稽留流產(chǎn)組92.5%?；袅鳟a(chǎn)的成功率較正常妊娠組偏低，考慮是與死亡的妊娠物在宮腔內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，孕囊枯萎、胎盤胎膜機(jī)化，妊娠物與宮壁粘連緊密相關(guān)。米索前列醇為人工合成的前列腺素E1類似物，具有興奮子宮平滑肌的作用，可經(jīng)口服、陰道給藥、舌下含服和口頰含服。藥物的臨床效果和動(dòng)力學(xué)特征和給藥途徑有很大關(guān)系[2-3]。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，陰道用藥產(chǎn)生較高濃度的米索前列酸，且在妊娠婦女體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間，有較大的生物利用度，較口服和舌下用藥可延長(zhǎng)用藥間隔，從而減少藥物用量和降低臨床副作用[4-9]。許多研究認(rèn)為米索前列醇應(yīng)用于終止妊娠陰道給藥效果優(yōu)于口服。有研究報(bào)道米索前列醇口服或陰道用藥終止中期妊娠的有效率是相同的，但陰道用藥組使用米索前列醇劑量較小，妊娠物排出時(shí)間較短[5]。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是正常妊娠還是稽留流產(chǎn)，其陰道用藥和口服用藥的有效率無(wú)明顯差異，與文獻(xiàn)[5]結(jié)果相似，但不排除部分患者孕周較大、樣本量較小所導(dǎo)致的誤差。但在正常妊娠患者中，陰道組的妊娠物排出時(shí)間及使用米索前列醇次數(shù)少于口服組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似[8-20]。

米索前列醇也會(huì)使胃腸道平滑肌收縮，因此有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副反應(yīng)。在口服給藥時(shí)藥物經(jīng)過(guò)胃腸道，出現(xiàn)不良反應(yīng)率較高。而陰道用藥和舌下含服、口頰含服避免了肝臟代謝途徑，胃腸道反應(yīng)較輕，且不受食物作用和胃排空狀態(tài)的影響[12-15]。研究表明，服用米非司酮后，陰道放置米索前列醇終止早孕與口服用藥相比，婦女可接受性更好，嘔吐和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率比口服組低[7]。本研究中研究對(duì)象出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉，陰道用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于口服用藥組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

孕8～16周的正常妊娠階段胎盤絨毛發(fā)育旺盛，胎盤絨毛與蛻膜聯(lián)系較緊密，妊娠物常不易完整剝離?；袅鳟a(chǎn)患者因胚胎停育宮內(nèi)時(shí)間長(zhǎng)、胎盤胎膜機(jī)化等原因，妊娠物與宮壁粘連緊密相關(guān)。故此孕周藥流后可能出現(xiàn)妊娠組織物殘留、淋漓不盡出血、大出血等。國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院對(duì)于較大孕周藥流后仍選擇進(jìn)行立即清宮術(shù)。但2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)發(fā)布的指南建議用藥后2周隨訪，觀察期間有活動(dòng)性出血或持續(xù)性出血者，必要時(shí)再行清宮手術(shù)。近年來(lái)RCOG的指南指出米非司酮配伍米索前列醇終止中期妊娠后不必常規(guī)清宮[16-20]。清宮是侵入性操作，婦女多對(duì)其存有恐懼和不安的心理，但不清宮者需多次返院復(fù)查彩超，增加患者經(jīng)濟(jì)及等待過(guò)程心理負(fù)擔(dān)，故本次研究中，對(duì)于觀察對(duì)象均采取自愿原則，告知利弊后自愿選擇是否進(jìn)行清宮術(shù)。

綜上所述，米非司酮配伍米索前列醇對(duì)于終止8～16周活胎妊娠或稽留流產(chǎn)均安全有效。米索前列醇陰道用藥可縮短妊娠物排出時(shí)間并降低臨床副作用，優(yōu)于口服用藥。

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