陳嬌娥 吳建勝 黎宏章 金良敏 徐雪華 陳強(qiáng) 陳妮

幽門螺桿菌（Hp）感染在世界范圍內(nèi)是一個(gè)普遍存在的問題，有研究表明我國人群目前Hp感染率仍達(dá)約50%[1]。Hp感染與消化系統(tǒng)多種疾病密切相關(guān),包括慢性胃炎、消化不良、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等，另外Hp感染還與其他系統(tǒng)多種疾病有關(guān)，威脅著人類的健康[2]。京都全球共識更強(qiáng)調(diào)了根除Hp可作為胃癌一級預(yù)防措施[3]。歐洲學(xué)者建議對人群中證實(shí)有Hp感染者實(shí)施根除治療[4]。然而，目前Hp對抗生素耐藥的形勢十分嚴(yán)峻，因此臨床上迫切需要尋找一種有效、經(jīng)濟(jì)、安全、患者依從性高的根除治療方案以提高對Hp的根除率。四環(huán)素類藥物價(jià)格低廉，Hp對其耐藥率低，國內(nèi)共識推薦其作為根除Hp的藥物之一，但是尚未推薦它與同樣低耐藥率的阿莫西林組合根除Hp。美國胃腸病學(xué)會發(fā)布的Hp感染治療指南中提及的一線治療或補(bǔ)救治療方案均也未提及該組合的方案[5]。阿莫西林與多西環(huán)素聯(lián)合四聯(lián)方案是否適合Hp的根除治療，其療程及其安全性如何均有待進(jìn)一步研究明確。筆者在前期對本地區(qū)Hp抗生素耐藥研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察了含阿莫西林、多西環(huán)素四聯(lián)方案不同療程的Hp根除率，評價(jià)該方案根除Hp的有效性、安全性和成本大小，以期為本地區(qū)今后臨床根除Hp選擇合理、有效的方案提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月就診于三門縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診的患者。參與研究的患者均自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡檢查確診為慢性胃炎或消化性潰瘍；（2）13C呼氣試驗(yàn)陽性或Hp培養(yǎng)陽性；（3）初次根除Hp；（4）近3個(gè)月未因其他原因應(yīng)用抗生素治療；（5）治療前2周未使用過 H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑；（6）無胃手術(shù)史或惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病的患者；（2）妊娠、哺乳期婦女；（3）因其他原因依從性差，不能配合治療的患者。共納入符合入選條件的患者306例，其中男 157例，女 149 例，年齡 19～68（45.8±13.5）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為 A、B、C、D、E、F 6組，每組 51例。A 組男 24例，女 27 例，年齡 20～66（45.6±10.5）歲；B 組男 28例，女 23 例；年齡 22～65（48.9±9.7）歲；C 組男 27 例，女24 例，年齡 19～63（44.8±10.3）歲；D 組男 25 例，女 26例，年齡 20～68（43.7±12.5）歲；E 組男 26 例，女 25 例，年齡 23～64（43.6±11.9）歲；F 組男 27 例，女 24 例，年齡19～67（45.3±13.6）歲。各組間性別、年齡、疾病病種、吸煙史等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案及療程 A組：阿莫西林1000mg、克拉霉素 500mg，2次/d；B 組：阿莫西林 1000mg、左氧氟沙星 200mg，2次/d；C 組：阿莫西林 1000mg、多西環(huán)素100mg，2次/d；上述 3組聯(lián)用枸櫞酸鉍鉀 600mg、艾司奧美拉唑 20mg，2 次/d，療程 14d。D、E、F 3 組用藥方案分別與A、B、C 3組相同，但療程均為10d。枸櫞酸鉍鉀和艾司奧美拉唑餐前至少隔開半小時(shí)服用，抗生素均為餐后即服。

1.2.2 藥物和費(fèi)用 艾司奧美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H20046379）：20mg/片，每盒7片，單價(jià)65.69元/盒；枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H10920098）：0.3g/粒，每盒 40 粒，單價(jià) 29.20 元/盒；阿莫西林膠囊（香港澳美公司，HC20130016）：0.5g/粒，每盒20粒，單價(jià)12.71元/盒；克拉霉素片（浙江京新藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20065652）：0.25g/片，每盒24片，單價(jià)11.43元/盒；左氧氟沙星片（浙江醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20033922）：0.2g/片，每盒12片，單價(jià)12.60元/盒；多西環(huán)素片（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H32021266）：0.1g/片，每盒100片，單價(jià)0.07/片。各組1個(gè)療程藥物費(fèi)用如下：A組365.90元，B組368.63元，C組341.19元，D組261.36元，E組263.31元，F(xiàn)組 241.27元。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 入組患者在治療結(jié)束停藥至少4周后空腹行13C呼氣試驗(yàn)檢查Hp根除情況，陰性視為根除成功，陽性視為根除失敗。采用按意向治療（intention totreat，ITT）分析和按治療方案（per-protocol populmion，PP）分析兩種方法評價(jià)治療效果，ITT分析包括對開始治療的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（包含對脫落病例的評價(jià)），PP分析包括遵照方案完成治療計(jì)劃的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。記錄治療過程中的不良反應(yīng)并進(jìn)行分析評價(jià)。

1.2.4 效益分析 入選病例嚴(yán)格按各組方案給藥及檢測手段評估療效，可基本排除其他影響因素。將各組每例患者1個(gè)療程的藥品費(fèi)用作為成本（C），各方案的Hp根除率作為效果（E），計(jì)算成本-效果比值（C/E）。按PP分析，C/E越小，效益越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間Hp根除率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不同方案Hp根除率的比較 本研究中299例患者完成了試驗(yàn)并進(jìn)行了13C呼氣試驗(yàn)檢查及隨訪，7例患者失訪。失訪例數(shù)各組分別為：A組3例，B組0例，C組1例，D組l例，E組0例，F(xiàn)組2例。6組患者Hp根除率比較詳見表1。

由表1可見，經(jīng)PP分析，本研究6組患者各組間的Hp根率除比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.146，P＜0.05）；14d 療程的 A、B、C 3 組及 10d 療程的 D、E、F 3組Hp根除率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.566、8.400，均P＜0.05）；同一方案不同療程兩兩比較（A與D組、B與E組、C與F組），Hp根除率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.267、0.189、0.001，均 P ＞0.0）。

表1 6組患者Hp根除率比較

2.2 不同方案不良反應(yīng)的比較 見表2。

表2 6組患者用藥后的不良反應(yīng)比較（例）

由表2可見，各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.093，P＞0.05）。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、頭暈、腹痛、腹脹、惡心、口苦、皮疹等，患者均可耐受，在停藥后癥狀自行消失，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 不同方案C/E的比較 見表3。

表3 不同方案C/E的比較

由表3可見，按PP分析，F(xiàn)組的效益高于其他各組。

3 討論

近年來Hp抗生素耐藥問題日益凸顯。傳統(tǒng)的經(jīng)典PPI三聯(lián)方案（克拉霉素-阿莫西林/甲硝唑）的Hp根除率僅為60%～70%[6]。不同地區(qū)甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星等常用根除Hp藥物的耐藥率存在差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國甲硝唑的耐藥率達(dá)到50%～100%（平均73.3%），克拉霉素達(dá)0～40%（平均23.9%），阿莫西林耐藥率較低，為0～2.7%[7]。東南沿海兩省八個(gè)地區(qū)抗生素耐藥分析提示33.1%的分離菌株對抗生素有多重耐藥，其中甲硝唑加克拉霉素雙重耐藥率達(dá)13.0%，甲硝唑加左氧氟沙星雙重耐藥率達(dá)12.0%，甲硝唑加左氧氟沙星加克拉霉素三重耐藥率達(dá)7.4%[8]。本地區(qū)2010至2013年Hp耐藥率檢測顯示甲硝唑的Hp耐藥率＞93%；左氧氟沙星和克拉霉素的Hp耐藥率較高，且有較多多重耐藥菌株的出現(xiàn)；而阿莫西林、慶大霉素和呋喃唑酮的Hp耐藥率＜0.5%[9]。另有研究表明在我國Hp對阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低（分別為0～5%、0～1%、0～5%）[10-12]，應(yīng)用這些抗生素根除 Hp 尚不需顧慮是否耐藥。基于以上研究，臨床可選擇價(jià)格不高，且易獲得的阿莫西林作為根除Hp的一線藥物。多西環(huán)素屬長效半合成四環(huán)素類，抗菌譜與四環(huán)素相似，抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～10倍，口服吸收迅速且完全，不易受食物影響，穩(wěn)定性較四環(huán)素更佳，不良反應(yīng)卻少于四環(huán)素。有研究表明在Hp根除失敗的患者中分離出的菌株對多西環(huán)素不產(chǎn)生繼發(fā)耐藥[13]。

本研究選擇耐藥率低的兩種抗生素阿莫西林、多西環(huán)素聯(lián)合艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀組成四聯(lián)療法，對比其他含阿莫西林的抗生素組合的四聯(lián)療法，觀察不同組合、不同療程對初次根除治療患者的療效。發(fā)現(xiàn)對于初次治療的患者采用含阿莫西林、多西環(huán)素兩種抗生素的四聯(lián)療法，14d、10d方案Hp根除率分別高達(dá)92.00%(PP分析)和91.84%（PP分析），高于其他抗生素組合；同一抗生素組合14d、10d不同療程方案Hp根除率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合C/E分析，10d療程降低了患者的治療費(fèi)用，且不良反應(yīng)輕微，適合在本地區(qū)臨床推廣使用。

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