童佳兵，高雅婷，范春雷，楊程，韓明向，張念志，李澤庚

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，無(wú)論是發(fā)病率還是病死率，均高居惡性腫瘤之首[1]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，瘤體的縮小與腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)和生存率的提高并不完全呈正相關(guān)，而生存質(zhì)量作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)越來(lái)越受到重視。這與中醫(yī)“帶瘤生存”的理念不謀而合[2]。國(guó)際癌癥研究組織已經(jīng)將生存質(zhì)量作為肺癌研究及臨床治療療效評(píng)價(jià)體系中的必要指標(biāo)之一。芪玉三龍湯是全國(guó)名中醫(yī)、國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)韓明向教授長(zhǎng)期應(yīng)用臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)方，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)李澤庚團(tuán)隊(duì)多次優(yōu)化而成，該方臨床上治療肺癌觀察發(fā)現(xiàn)其對(duì)改善患者臨床癥狀和生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期等方面優(yōu)勢(shì)明顯，但其中醫(yī)證型變化和生活質(zhì)量的關(guān)系尚未系統(tǒng)觀察。本研究通過(guò)前瞻性研究，探求中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中醫(yī)證候及證型演變分布特點(diǎn)與其生存質(zhì)量之間的關(guān)系，為中醫(yī)藥提高肺癌患者生存質(zhì)量提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司1991年頒布的《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》及衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材第8版《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照全國(guó)高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會(huì)規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》(第2版)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中肺癌的中醫(yī)證型，將原發(fā)性支氣管肺癌分為以下五型：

1.2.1 痰熱阻肺型 主癥：①咳嗽氣促；②痰多黃黏；③發(fā)熱；次癥：①吐血痰；②胸悶氣憋；③舌苔厚膩或黃。辨證要求：(1)具備主癥①②③項(xiàng)，即屬于本證；(2)具備主癥①②③任意2項(xiàng)，具備次癥或次癥①②③項(xiàng)的任意2項(xiàng)即屬于本證。

1.2.2 氣虛痰濕型 主癥：①神疲乏力；②咳嗽痰多；次癥：①胸悶氣憋；②納呆便溏；③舌質(zhì)暗淡。辨證要求：(1)具備主癥①②項(xiàng)，即屬于本證；(2)具備主癥①及次癥①③2項(xiàng)者，即屬于本證；(3)具備主癥②及次癥②③者，即屬于本證。

1.2.3 陰虛毒熱型 主癥：①干咳少痰或痰少而黏；②口干口渴；③低熱盜汗；次癥：①痰中帶血；②便結(jié)；③熱勢(shì)壯盛；④舌質(zhì)紅。辨證要求：(1)具備主癥①②③項(xiàng)，即屬于本證；(2)具備主癥①②③任意兩項(xiàng)，具備次癥或次癥①②③項(xiàng)的任意兩項(xiàng)及第④項(xiàng)者，即屬于本證。

1.2.4 氣滯血瘀型 主癥：①陣發(fā)嗆咳；②胸脅憋氣疼痛，固定不移；次癥：①唇舌紫暗或有瘀點(diǎn)；②痰中帶血。辨證要求：(1)具備主癥①②者，即屬于本證；(2)具備主癥①及次癥①②2項(xiàng)者，即屬于本證；(3)具備主癥②及次癥①者，即屬于本證。

1.2.5 氣陰兩虛型 主癥：①咳嗽痰少或痰中帶血；②咳聲低弱；③口干少飲；次癥：①氣短喘促；②神疲乏力；③面色無(wú)華；④舌淡苔薄。辨證要求：(1)具備主癥①②③者，即屬于本證；(2)具備主癥任意2項(xiàng)及次癥4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)，即屬于本證；(3)具備主癥任意2項(xiàng)，具備次癥或次癥①②③項(xiàng)的2項(xiàng)及第④項(xiàng)者，即屬于本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件者可納入研究對(duì)象：①經(jīng)病理學(xué)診斷為中晚期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的患者；②40歲≤年齡≤85歲；③神志清楚，語(yǔ)言交流清晰；愿意配合調(diào)查，依從性良好；④患者及家屬自愿或要求采用中醫(yī)治療并簽署中醫(yī)治療肺癌知情同意書；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合原發(fā)性支氣管非小細(xì)胞肺癌中晚期診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②既往有精神病史患者，或神志不清、言語(yǔ)交流不清的患者，或不愿意配合調(diào)查隨訪，依從性差的患者；③合并有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎疾病及慢性阻塞性肺病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；④妊娠及哺乳期婦女或兒童；⑤先天或后天性免疫缺陷者；⑥不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 病例來(lái)源 研究對(duì)象均為在2015年9月—2016年6月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科及腫瘤科的中晚期NSCLC的患者，共36例，其中脫落5例(病人或家屬拒絕繼續(xù)隨訪3例，失訪2例)，共計(jì)完成31例。患者一般資料情況，男25例，占80.6%，女6例，占19.4%；年齡＜60歲9例，60～70歲11例，＞70歲11例；吸煙23例，不吸煙8例；臨床癥狀：咳嗽27例，咳痰25例，痰血或咯血10例，疲勞29例，胸悶胸痛21例，氣促12例，消瘦19例，納差14例，發(fā)熱4例；卡氏評(píng)分＞80分18例，60～80分10例，＜60分3例；病理分型：鱗癌14例，腺癌14例，其他(大細(xì)胞等)5例；轉(zhuǎn)移：縱隔淋巴結(jié)28例，肺內(nèi)27例，骨6例，腦4例，肝2例；合并癥：肺不張12例，胸腔積液10例，阻塞性肺炎8例，其它1例。

2 治療方案

2.1 基礎(chǔ)治療 0.9%氯化鈉注射液250 mL中加入斑蝥酸鈉維生素B6注射液40 mL，靜脈滴注，每天1次，治療14天，休息20天，再繼續(xù)下一療程。在此基礎(chǔ)上按療程同步予以芪玉三龍湯口服，處方：黃芪30 g，玉竹、莪術(shù)各10 g，天龍、地龍、澤漆、川貝母各6 g，龍葵、白花蛇舌草、薏苡仁各20 g。每天1劑，分2次口服，藥物由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心提供。治療2月為1周期。

2.2 對(duì)癥治療 疼痛：按癌痛規(guī)范治療；惡液質(zhì)：參一膠囊每次2粒，每天2次；痰血：云南白藥膠囊每次3粒，每天3次，或于湯劑中酌加側(cè)柏葉、仙鶴草、藕節(jié)炭各15 g；中、大量咯血：按規(guī)范靜脈止血；胸水：按胸水治療規(guī)范治療；其他并發(fā)癥：按臨床規(guī)范使用。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 治療后觀察指標(biāo)如下：①主要癥狀改善情況：咳嗽、咳痰、氣急、飲食等評(píng)分，每周評(píng)定1次，出院時(shí)作治療前后比較；②生活質(zhì)量評(píng)分：卡氏評(píng)分每周1次，出院時(shí)作治療前后比較；③中位生存期、無(wú)疾病進(jìn)展期、1年生存率。④臨床療效：按照WHO制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展?？傆行?(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/例數(shù)×100%。⑤生存質(zhì)量與中醫(yī)證候信息調(diào)查：以肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)表(FACT-L中文版)為基礎(chǔ)，加上一般情況，從生理狀況、社會(huì)/家庭生活、情感狀況、活動(dòng)能力、其他因素等5個(gè)維度方面對(duì)中晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量情況進(jìn)行調(diào)查。中醫(yī)證候調(diào)查分4個(gè)節(jié)點(diǎn)(每2月為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，共6月)進(jìn)行中醫(yī)辨證調(diào)查，詳細(xì)記錄患者的一般情況、中醫(yī)癥狀，體征、舌象、脈象等資料以及中藥應(yīng)用信息如實(shí)記錄并及時(shí)統(tǒng)一辨證分型。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBMSPSS23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理：資料收集整理完成后，將患者的一般情況、中醫(yī)證型、生存質(zhì)量總分等資料錄入EXCEL2013工作表，采用克朗巴赫α系數(shù)(Chronbach α)，對(duì)生存質(zhì)量量表的可信度進(jìn)行檢測(cè)，克朗巴赫α系數(shù)＞0.7表示該量表可以接受。對(duì)中醫(yī)證型變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述性分析。

4 研究結(jié)果

4.1 不同年齡段患者臨床療效 見表1。所有患者治療1周期后，完全緩解0例，部分緩解1例，穩(wěn)定21例，進(jìn)展9例，總有效率71.0%。

表1 不同年齡段患者臨床療效 例

4.2 各時(shí)段中醫(yī)證型分布情況比較 見表2。31例中晚期NSCLC患者中醫(yī)證型首次調(diào)查以氣滯血瘀型為主，總計(jì)16例(51.6%)；第2月調(diào)查以痰熱阻肺型和陰虛毒熱型為主，分別為11例(35.5%)和9例(29.0%)；第4月調(diào)查以陰虛毒熱型和氣陰兩虛型為主，分別為12例(38.7%)和9例(29.0%)；第6月(最后一次)調(diào)查以氣陰兩虛型和氣虛痰濕型為主，分別為13例(41.9%)和10例(32.3%)。按照中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)分為對(duì)31例中晚期NSCLC患者進(jìn)行4次調(diào)查，共進(jìn)行124次辨證。對(duì)其中醫(yī)證型分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，陰虛毒熱型31次(25.0%)，氣虛痰濕型27次(21.7%)，氣滯血瘀型23次(18.5%)，氣陰兩虛型22次(17.7%)，痰熱阻肺型21次(16.9%)。

表2 各時(shí)段中醫(yī)證型分布情況比較 例(%)

4.3 治療前后臨床癥狀情況比較 見表3。治療后，臨床各癥狀改善情況如下。

表3 治療前后臨床癥狀情況比較 例

4.4 不同卡氏評(píng)分治療1周期后臨床療效評(píng)價(jià) 見表4。不同卡氏評(píng)分患者治療1周期后總有效率比較，卡氏評(píng)分越高的患者，其臨床療效總有效率最高，為88.9%，所有患者臨床療效總有效率77.4%。

4.5 所有患者中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間、平均生存時(shí)間及卡氏評(píng)分情況 見表5。完成6周期中醫(yī)治療的患者有10例，占32.2%；平均生存時(shí)間＞12月；卡氏評(píng)分總有效率50.0%。完成1周期中醫(yī)治療的患者有31例，占100%，平均生存時(shí)間6.4月；卡氏評(píng)分總有效率87.1%。

表4 不同卡氏評(píng)分治療1周期后臨床療效評(píng)價(jià) 例

表5 所有患者中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間、平均生存時(shí)間及卡氏評(píng)分情況

綜上，中晚期非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)辨證分型中以陰虛毒熱型、氣虛痰濕型較多，且隨著患者患病時(shí)間的延長(zhǎng)，氣陰兩虛型所占比重不斷增加，芪玉三龍湯對(duì)該證型的治療有效率和生存質(zhì)量較高，存在優(yōu)勢(shì)?？ㄊ显u(píng)分越高者臨床療效越好。治療后，患者臨床癥狀改善明顯，生存時(shí)間延長(zhǎng)，且與芪玉三龍湯干預(yù)時(shí)間呈正相關(guān)。

5 討論

國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授[5]提出癌毒學(xué)說(shuō)，認(rèn)為癌毒與痰、瘀、濕、熱等因素實(shí)為相互化生的并列關(guān)系，是構(gòu)成肺癌的復(fù)合病機(jī)。田玉美教授認(rèn)為，肺癌的形成主要包括三方面因素，即陰陽(yáng)失衡、正虛邪積及癌毒形成[6]。全國(guó)名中醫(yī)韓明向教授認(rèn)為，肺癌臨床以氣陰兩虛為本，痰瘀毒為標(biāo)為多見。益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、解毒消積的芪玉三龍湯是韓明向教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方，組方體現(xiàn)中醫(yī)藥治療肺癌扶正祛邪的優(yōu)勢(shì)，方中黃芪、龍葵共為君藥；守宮、地龍、澤漆與黃芪、龍葵相須為臣；白花蛇舌草、莪術(shù)、薏苡仁、玉竹共為佐藥，川貝母為使藥。

將生存質(zhì)量作為臨床醫(yī)學(xué)治療和管理的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，更有利于以患者為中心，從患者的生理、心理、家庭社會(huì)、環(huán)境等多層次、全方位、客觀地進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，更加符合生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的的要求，因此，生存質(zhì)量已成為評(píng)價(jià)治療及干預(yù)有效性的一個(gè)極其重要的指標(biāo)[7]。中醫(yī)藥辨證治療配合西藥化療能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少并發(fā)癥，減輕不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者免疫力及提高保護(hù)因素，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量[8]。只有改善生存質(zhì)量，患者才能夠有信心堅(jiān)持中醫(yī)藥治療。

本研究以不同中醫(yī)證型中晚期NSCLC患者生存質(zhì)量的不同維度為因變量，性別、年齡、是否吸煙、病理類型等分別作為分組變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，推斷不同證型中晚期NSCLC患者生存質(zhì)量的影響因素。本研究對(duì)31例中晚期NSCLC患者進(jìn)行4次調(diào)查，結(jié)果見表2，共計(jì)124次，其中以陰虛毒熱型居多，共31例(占25.0%)，氣虛痰濕型27例(占21.7%)；對(duì)各調(diào)查時(shí)段中醫(yī)證型分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，首次以氣滯血瘀型為主，占51.6%；第2月以痰熱阻肺型和陰虛毒熱型為主，分布占35.5%、29.0%；第4月以陰虛毒熱型和氣陰兩虛型為主，分布占38.7%和29.0%；第6月以氣陰兩虛型和氣虛痰濕型為主，分別占41.9%和32.3%，可以看出隨著時(shí)間的推移，氣陰兩虛型所占比重不斷增加。臨床觀察發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證是芪玉三龍湯治療較敏感的證型，針對(duì)該證型肺癌患者重點(diǎn)給予芪玉三龍湯干預(yù)治療效果更優(yōu)。

中醫(yī)辨證治療對(duì)患者瘤體的穩(wěn)定及癥狀改善有一定作用，辨證分型中氣陰兩虛型患者生存質(zhì)量得分最低。但同時(shí)針對(duì)氣陰兩虛證治療的有效率較高，存在優(yōu)勢(shì)。中晚期NSCLC患者患病日久，元?dú)獠蛔?，陰津虧損，心情煩躁，生理功能下降，生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致對(duì)疾病喪失治療的信心。利用中醫(yī)益氣養(yǎng)陰的優(yōu)勢(shì)，給予芪玉三龍湯為基礎(chǔ)方的中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期NSCLC，如表3、表4所示，能夠改善中晚期NSCLC患者的臨床癥狀和提高患者的生存質(zhì)量。如表4、表5所示，研究顯示芪玉三龍湯治療可以穩(wěn)定甚至提高卡氏評(píng)分。如表5所示，堅(jiān)持芪玉三龍湯治療的患者生存時(shí)間延長(zhǎng)。

癌病日久病耗肺脾之氣或因先天稟賦不足，肺脾氣虛；脾氣虧虛，則水液運(yùn)化疏布失常，聚而生痰，上漬于肺，則咳嗽咳痰，氣虛則臟腑功能運(yùn)行乏力，導(dǎo)致患者神疲乏力，少氣懶言，導(dǎo)致患者各方面機(jī)能下降，正如張?jiān)厮f(shuō)“脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”，因此，在治療中晚期NSCLC患者時(shí)，要注重后天脾胃的培補(bǔ)，以期利于患者生存質(zhì)量的提高。本研究發(fā)現(xiàn)，不同性別患者氣滯血瘀型、痰熱阻肺型及陰虛毒熱型所占比例存在差異，在臨床治療中要注意患者的性別差異。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式由生物學(xué)醫(yī)學(xué)向社會(huì)學(xué)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變，NSCLC的靶向治療對(duì)其生存期的延長(zhǎng)的作用得到了重視，但仍然存在患者用藥前部分患者缺乏基因檢測(cè)的證據(jù)、部分患者用藥過(guò)程中基因突變而易產(chǎn)生耐藥，經(jīng)濟(jì)條件、身體狀況等條件等限制，總體有效率不高的問(wèn)題。眾所周知，中藥可減輕放化療的不良反應(yīng)，提高中晚期非小細(xì)胞肺癌的生存質(zhì)量，因此，仍需要擴(kuò)大研究樣本量，增加觀察指標(biāo)，結(jié)合臨床病例觀察和實(shí)驗(yàn)研究，為更好地服務(wù)臨床，減輕患者病痛奠定基礎(chǔ)。

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