閻嵐，閆康鵬

(江西省腫瘤醫(yī)院放射科，南昌 330029)

間質(zhì)瘤是一種具有惡性潛能的非定向分化的間葉源性腫瘤，按發(fā)生部位分為胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)和胃腸道外的間質(zhì)瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST)兩類。隨著病程的延長，腫瘤會逐漸表現(xiàn)出惡性生物學行為，但目前仍然沒有可靠的金標準來全方面分析及準確評估間質(zhì)瘤的生物學侵襲度，大部分學者認為間質(zhì)瘤的惡性風險度與腫瘤大小以及核分裂象有關，多采用2008年美國國立衛(wèi)生署（NHI）危險度分級標準[1]，危險度分級越高、預后越差。本研究回顧性分析56例間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)、MRI征象、病理學特點及免疫標記物指標，旨在探討間質(zhì)瘤的MRI表現(xiàn)對其生物學危險度的評估價值，分析免疫組化中P53、ki67表達與間質(zhì)瘤生物學行為的相關性，為影像學醫(yī)師的診斷提供依據(jù)，已期在治療前初步了解間質(zhì)瘤的惡性風險度，為臨床醫(yī)生制定合理手術提供參考，同時有效的指導術后化療和靶向治療、分析預后。

1　材料與方法

1.1研究對象回歸性分析2015年1月至2017年5月江西省腫瘤醫(yī)院經(jīng)手術及病理證實的間質(zhì)瘤患者，共56例納入本研究。男31例，女25例，年齡25-82歲，平均年齡（56.8±1.79）歲。臨床癥狀：腹部不適和（或）腹痛、腹脹32例，腹部包塊11例，消化道出血2例，大便性狀改變4例，健康體檢發(fā)現(xiàn)7例。

1.2掃描方案所以研究對象均在GE 1.5T磁共振掃描儀上進行腹部平掃及增強檢查，檢查前禁食8h，取仰臥位，訓練呼吸。掃描序列包括T1WI序列、T2WI脂肪抑制序列、DWI序列（擴散加權(quán)成像）以及多期動態(tài)增強掃描序列。增強掃描時注入對比劑釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量為15ml，速率為 2.5ml/s， 分別在 25s、60s、90s時行動脈期、靜脈期和延遲期掃描。

1.3影像學分析應用圖像后處理軟件對采集到的MRI圖像進行分析，包括腫瘤部位、大小、形態(tài)、信號特點（是否有囊變壞死）、邊界（周圍脂肪間隙是否清晰）、強化方式、瘤內(nèi)或瘤周的粗大血管，等內(nèi)容。后處理工作站自動生成的DWI圖，選取病變范圍最大層面，測量實性部分ADC值，盡量避開囊變壞死區(qū)、鈣化灶、出血以及容積效應。比較低危、中危、高危間質(zhì)瘤各組間病灶的ADC值。

1.4免疫組化及病理學分析免疫組織化學染色：用羅氏公司試劑盒，二步法染色，每例均行ki67、P53抗體標記腫瘤組織。染色標記定位ki67、P53在瘤細胞核上，當相應抗體染色顯現(xiàn)出棕色時為陽性，其中ki67計算陽性百分比。將ki67染色結(jié)果按增值指數(shù)（陽性細胞數(shù)）＜1%，1%-5%，＞5%劃分為3組，將P53染色結(jié)果陽性和陰性劃分為2組。病理診斷標準：采用2008年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)布的新標準[1]，如表1所示。

1.5統(tǒng)計學分析應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，對不同危險度腫瘤的平均ADC值采用方差分析，其他MRI征象及免疫組化指標P53、ki67與各危險度組之間的相關性分析采用Fisher精確概率法。P＜0.05可以認為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　間質(zhì)瘤危險度分級

2　結(jié)果

2.1手術及病理結(jié)果56例患者中，胃間質(zhì)瘤29例，占52%，小腸間質(zhì)瘤18例，占32%，直腸間質(zhì)瘤4例，占7%，胃腸外間質(zhì)瘤5例（其中1例位于腹膜后，4例位于腹盆腔系膜），占9%。病理分級低危險組7例，占13%，中危險組13例，占23%，高危險組36例，占64%。

2.2MRI影像征象及其與病變危險度的關系56例間質(zhì)瘤患者中，病灶直徑1.6-23.5cm不等，在MRI上表現(xiàn)為稍長T1稍長T2信號，低危組病變大多直徑＜5cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清楚，信號大部分較均勻，強化程度以輕度強化為主，少許低危患者腫塊也可呈明顯強化。中高危組直徑多＞5cm，腫塊＞10cm的病灶中95%是高?；颊撸呶＝M形態(tài)多不規(guī)則，邊界多不清楚，信號多數(shù)不均勻，強化程度以中度及明顯強化為主，僅1例表現(xiàn)為輕度強化。

采用Fisher精確概率法分析MRI形態(tài)特征與間質(zhì)瘤危險度之間的相關性（表2），發(fā)現(xiàn)不同部位的腫瘤危險度無統(tǒng)計學差異，P＞0.05；而直徑、形態(tài)、邊界清晰度、信號是否均勻及強化程度、瘤內(nèi)外是否有粗大血管等指標在不同危險度腫瘤中存在統(tǒng)計學差異，P＜0.05。直徑越大，腫瘤高危險度的概率越高；形態(tài)不規(guī)則的腫瘤危險性越高；邊界不清的腫瘤危險程度更高；信號不均勻的腫瘤，危險程度越高；瘤周及/或瘤內(nèi)有增粗供血血管的腫瘤危險度越高。

2.3ADC值與病變危險度的關系采用方差分析比較3組危險患者間ADC值有統(tǒng)計學差異 （表3），再進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)低危組與高危險度組ADC值有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；低危險度組與中危險度組相比ADC值無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05）；中危險度組與高危險度組相比，ADC取值無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

表2　不同危險度間質(zhì)瘤的MRI形態(tài)學特征比較[n（%）]

表3　不同危險度間質(zhì)瘤的ADC值比較

2.4免疫組化中P53及KI67表達與病變危險度的關系免疫組化中KI67表達在不同危險度間質(zhì)瘤中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；免疫組化中P53表達在不同危險度間質(zhì)瘤中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），危險度越高，P53陽性概率越高。（表4）

3　討論

間質(zhì)瘤是來源于胃腸道原始間葉組織、網(wǎng)膜及腸系膜間質(zhì)組織的一種非定向分化的腫瘤，好發(fā)于50歲以上的中老年人群，均存在潛在惡性，主要發(fā)生在胃（60%-70%）及小腸（20%左右），發(fā)生在直腸部分的較為罕見（＜5%）[2，3]，胃腸外間質(zhì)瘤一般發(fā)生于腸系膜、大網(wǎng)膜或腹膜后，占腹部軟組織腫瘤的4%-7%[4]。本研究56例間質(zhì)瘤患者中，發(fā)生于胃的29例，占52%，位于小腸18例，占32%，位于直腸4例，占7%，胃腸外5例（其中1例位于腹膜后，4例位于腹盆腔系膜），占9%，結(jié)腸未發(fā)現(xiàn)；并且經(jīng)統(tǒng)計分析表明發(fā)生于不同部分的間質(zhì)瘤危險度無顯著差異。

表4　不同危險度腫瘤ki67及p53表達比較[n（%）]

Caterino等[5]研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤危險度等級越高，患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的比例越高，復發(fā)率、死亡率也越高。術前間質(zhì)瘤危險度的準確判斷對臨床治療及預后有重要意義，目前檢查手段主要依賴于CT及MRI成像技術。關于間質(zhì)瘤的MRI報道較少，間質(zhì)瘤MRI征象與生物危險度相關性尚未達成共識。本研究顯示腫瘤危險度與腫瘤最大徑、形態(tài)、邊界、信號、強化程度以及瘤周或瘤內(nèi)血管樣強化影之間差異有統(tǒng)計學意義。Miettinen[6]認為，間質(zhì)瘤直徑越大，其惡性可能性越大，這與間質(zhì)瘤生長過程中c-kit和血小板源性生長因子受體(PDGFRA)基因突變增加有關；腫瘤的形態(tài)不規(guī)則、瘤內(nèi)或瘤周的血管樣強化，可能與腫瘤惡性程度高、腫瘤血管增多、細胞生長活躍有關。本組56例間質(zhì)瘤患者中在中高危組直徑＞5cm的腫瘤比例明顯增多，統(tǒng)計結(jié)果顯示腫瘤直徑越大、形態(tài)越不規(guī)則、瘤內(nèi)或瘤周出現(xiàn)增粗血管影，提示惡性可能性越高，這與文獻報道相符。腫瘤的生長依賴于其內(nèi)部的供血血管，當腫瘤生長過快時，新生血管對其供血不足，容易導致腫瘤內(nèi)部囊變，使腫瘤在T1WI及T2WI呈不均勻信號，本研究56例間質(zhì)瘤患者，其中信號不均勻者低危組占4.44%，中危組占20%，高危組占75.56%，隨著腫瘤危險度的增高，信號更趨向不均勻。Tateishi等[7]研究認為胃腸道間質(zhì)瘤呈腔外、生長邊界不清楚，是評估腫瘤的惡性風險度最有意義的指標。本研究顯示相對于邊界清楚的腫瘤，邊界不清的腫瘤危險程度更高。關于間質(zhì)瘤強化特征與腫瘤危險度的相關性，國內(nèi)外報道不一；Chourmouzi等認為[8]間質(zhì)瘤為富血供腫瘤，大多數(shù)病灶表現(xiàn)為不均勻漸進性強化，但強化方式與惡性風險度沒有明顯的相關性；高桂花等[9]對胃腸道間質(zhì)瘤采取MRI動態(tài)強化方式，通過統(tǒng)計分析得出腫瘤危險分級與強化方式不具有統(tǒng)計學意義；林黛英等[10]通過胃腸道間質(zhì)瘤CT強化方式進行統(tǒng)計分析并與病理分級做對比，他們認為腫瘤的強化方式與腫瘤的危險程度有統(tǒng)計學意義。本研究顯示，腫瘤強化程度不同危險度間質(zhì)瘤間差異有統(tǒng)計學意義，明顯強化在高危組所占比例高于低危組，可能與低危組病例數(shù)較少、強化程度分組方式較為主觀，等因素有關。今后可以通過MRI后處理軟件獲得病變時間-信號強度曲線類型 (漸增型、延遲期流出型)，更加客觀的分析腫瘤的強化特征與危險度分級的相關性，從而為臨床術前診斷提供幫助，這有待于進一步研究。

MRI擴散加權(quán)成像(DWl)技術利用組織內(nèi)水分子的布朗運動進行成像，通過細胞外水分子運動和血流灌注的不同引起宏觀擴散狀態(tài)的改變，提供了DWI圖、（擴散系數(shù)）ADC圖和定量ADC值，可以無創(chuàng)獲得組織內(nèi)部微觀信息，為病變診斷提供更多的影像學信息。近年來有一些學者在腫瘤風險度的診斷評估中應用了DWI技術，Yamamura等認為[11]隨著腫瘤惡性程度的增高，其繁殖能力增強、生長速度加快，腫瘤內(nèi)部細胞間距縮小、密度增高，這些因素共同作用，限制了水分子的擴散，從而導致腫瘤在DWI上表現(xiàn)為高信號，ADC值較低。Matsui研究[12]指出十二指腸高危險度間質(zhì)瘤病灶，在DWI圖像上表現(xiàn)為明顯高信號腫塊，測量其ADC值顯示，惡性度越高ADC值越低。本組資料顯示56例間質(zhì)瘤在DWI上均呈高信號，ADC值在低危組與高危險度組間有統(tǒng)計學差異，低危組平均ADC值1.54±0.14，高于高危組平均ADC值1.31±0.23，ADC值越低提示腫瘤惡性程度較高，這與文獻報道基本相符。

術后間質(zhì)瘤危險度分級的定性診斷對于臨床患者術后是否進一步放化療、靶向治療，以及治療方案的選擇起關鍵的指導作用。目前術后定性診斷的金標準是組織病理結(jié)果及免疫組化[13]，隨著組織病理學、免疫組織化學及基因檢測的不斷提高，間質(zhì)瘤風險分級方案不斷修改，很多研究人員試圖借助分子生物學指標來進一步完善間質(zhì)瘤危險度評估。本組資料主要針對Ki-67及P53兩種免疫組化標記物指標進行統(tǒng)計分析，其中Ki-67指數(shù)是腫瘤細胞增殖標記物，其陽性表達標志這腫瘤細胞進入增殖期[14]，大部分學者認為該指標能夠提示預后。P53基因是生物體內(nèi)一種抑制細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎幕?，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密，大約50%的人類腫瘤都中存在P53突變。P53基因有野生型和突變型，免疫組合檢測突變型，該型失去了野生型P53的抑癌基因功能，獲得一系列類似癌基因的特性，如抑制癌細胞調(diào)亡、促進癌細胞增殖等[13]。目前，P53基因及其產(chǎn)物P53蛋白已經(jīng)成為腫瘤生物學行為判斷的重要手段。有學者認為[16，17]胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展可能與P53基因突變有重要關系，可以作為良惡性的輔助診斷。本研究結(jié)果顯示Ki-67增值指數(shù)在低、中、高危險度間質(zhì)瘤中無統(tǒng)計學差異意義；而P53陽性表達在不同危險度間質(zhì)瘤中有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），危險度越高，P53陽性概率越高，提示P53陽性表達可能是判斷危險度和預測預后的有效指標。

綜上所述，間質(zhì)瘤的MRI表現(xiàn)具有一定的特征，高危間質(zhì)瘤腫塊多＞5cm、形態(tài)多不規(guī)則、信號多不均勻、邊界不清楚易侵犯周圍結(jié)構(gòu)、瘤內(nèi)外易粗大血管、強化明顯、ADC值相對較低；低危間質(zhì)瘤腫塊多＜5cm、形態(tài)規(guī)則、信號較均勻、邊界清楚、強化相對較弱、ADC值相對較高。通過對間質(zhì)瘤病灶的一系列影像學征象的分析可以對其危險度分級做出初步判斷，這有助于術前評估腫瘤的惡性程度，指導手術方案的制定。術后標本免疫組化檢測中P53的表達對腫瘤危險度的進一步準確評價有重要價值，有助于臨床醫(yī)生制定術后化療或靶向治療的方案，為患者預后的分析提供了重要的依據(jù)。

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