劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科　上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2012年資料，全球男性胃癌發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第4位，女性居第6位。我國(guó)國(guó)家癌癥登記中心(NCCR)資料顯示，2015年胃癌發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌，居所有惡性腫瘤第2位；新發(fā)病例679 100例, 死亡498 000例，男性發(fā)病率高于女性(約2.5∶1)[1]。因此，降低我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共健康問(wèn)題。

除了針對(duì)胃癌病因，如幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染、高鹽飲食、吸煙等采取預(yù)防措施外，胃癌篩查已被證實(shí)是有效降低胃癌死亡率的重要手段?，F(xiàn)就早期胃癌篩查方法、流程等相關(guān)研究進(jìn)展作一探討。

一、胃癌的一些特點(diǎn)決定了篩查可發(fā)現(xiàn)早期胃癌，降低死亡率

1. 早期胃癌與進(jìn)展期胃癌的預(yù)后大不相同：盡管數(shù)十年來(lái)胃癌的治療有了很大進(jìn)展，但決定胃癌預(yù)后最重要的因素仍然是病期的早晚。早期胃癌內(nèi)鏡下或手術(shù)切除后的10年生存率可達(dá)90%，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率<30%。我國(guó)診斷的胃癌中，早期胃癌<10%[2]。日本和韓國(guó)的研究充分顯示，提高胃癌檢出病例中早期胃癌的比例可降低胃癌 死亡率[3-4]。目前常用年胃癌死亡/發(fā)病比值(mortality/incidence ratio)作為胃癌預(yù)后的綜合指標(biāo)。基于WHO 2012年資料，這一指標(biāo)在我國(guó)、日本和韓國(guó)分別為0.79、0.41和0.31[4]。

2. 臨床上難以發(fā)現(xiàn)早期胃癌：多數(shù)早期胃癌患者無(wú)癥狀，因此他們不會(huì)去醫(yī)院就診。即使部分患者有癥狀，由于癥狀缺乏特異性(即與其他胃病癥狀相似)，也易被忽略。因此等到患者就醫(yī)時(shí)，多數(shù)已是進(jìn)展期胃癌，故只有對(duì)無(wú)癥狀者進(jìn)行篩查才能有效提高早期胃癌檢出率。

3. 胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素和發(fā)生過(guò)程已基本清楚：Hp感染是腸型胃癌(占胃癌絕大多數(shù))發(fā)生的必要(necessary)條件，但不是充分(not sufficient)條件[5]。胃癌的發(fā)生是Hp感染、環(huán)境因素(高鹽飲食、吸煙等)和遺傳因素共同作用的結(jié)果；環(huán)境因素的作用次于Hp感染。腸型胃癌的發(fā)生歷經(jīng)從慢性非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生至胃癌的演變過(guò)程[6]。這一過(guò)程需要數(shù)十年時(shí)間，因此胃癌發(fā)病率在40歲以后逐漸升高，年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)越高[1]。通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)存在癌前病變者并進(jìn)行隨訪，也有助于發(fā)現(xiàn)早期胃癌。胃癌發(fā)病率男性高于女性。這些特點(diǎn)是設(shè)計(jì)早期胃癌篩查方案時(shí)應(yīng)考慮的重要參數(shù)。

二、胃癌的篩查手段

胃癌的篩查手段主要有X線鋇劑檢查、內(nèi)鏡檢查和血清學(xué)篩查[3]。

1. X線鋇劑檢查：是最早用于胃癌篩查的方法。鑒于X線鋇劑檢查的準(zhǔn)確性低，多數(shù)陽(yáng)性結(jié)果需內(nèi)鏡檢查證實(shí)，因此目前已較少用于胃癌篩查。

2. 內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡檢查可在直視下觀察，可取胃黏膜活檢行組織病理學(xué)檢查，因此診斷胃癌的準(zhǔn)確性高[4]。色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等特殊內(nèi)鏡精查技術(shù)的應(yīng)用，可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。但內(nèi)鏡檢查具有侵入性，內(nèi)鏡精查尚未普及，費(fèi)用較高。

3. 血清學(xué)篩查

①血清學(xué)篩查指標(biāo)：目前用于胃癌血清學(xué)篩查的指標(biāo)包括Hp抗體(HpAb)、胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PG Ⅱ和胃泌素-17(G-17)[7-11]。

HpAb：Hp感染是胃癌發(fā)生最主要的危險(xiǎn)因素，根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在胃黏膜尚未發(fā)生萎縮、腸化生前根除可取得更好的效果。Hp只能在胃型上皮定植，胃黏膜嚴(yán)重腸化生時(shí)，Hp不能在胃內(nèi)定植，感染自動(dòng)消失，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)一段時(shí)間后，血清HpAb會(huì)轉(zhuǎn)成陰性[7]。

PGⅠ和PGⅡ：PGⅠ主要由胃體(底)腺的主細(xì)胞產(chǎn)生，而PGⅡ主要由全胃頸黏液細(xì)胞和十二指腸Brunner腺產(chǎn)生，這些腺體產(chǎn)生的PG約1%進(jìn)入血液。因此當(dāng)胃體黏膜萎縮(包括腸化生)時(shí)，主細(xì)胞數(shù)量減少，產(chǎn)生的PGⅠ減少，導(dǎo)致血清PGⅠ水平下降；而PGⅡ幾乎不受胃體黏膜萎縮影響，血清 PGⅡ 水平稍下降或不變；血清PGⅠ水平下降，而PGⅡ水平稍下降或不變，導(dǎo)致PGⅠ/Ⅱ比值下降[7-9]。目前通常將血清PGⅠ≤70 ng/mL和 PGⅠ/Ⅱ≤3定義為PG陽(yáng)性。

G-17：由胃竇部G細(xì)胞產(chǎn)生，受胃竇部G細(xì)胞數(shù)量和胃酸水平影響。胃酸分泌減少時(shí)，G細(xì)胞分泌G-17增加，反之則減少。胃竇黏膜萎縮時(shí)，G細(xì)胞數(shù)量減少，G-17水平降低。單純胃體黏膜萎縮時(shí)，胃酸分泌減少，G-17分泌增加；但胃竇黏膜萎縮(包括單純胃竇萎縮和全胃萎縮)時(shí)，G細(xì)胞數(shù)量減少，G-17分泌減少[9-11]。因此，血清G-17水平增加反映胃體萎縮，與PG陽(yáng)性的意義相似；而其水平降低則可反映胃竇萎縮。

②血清學(xué)篩查指標(biāo)組合

GastroPanel試劑盒：可檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ、G-17和HpAb。PGⅠ、PGⅡ檢測(cè)反映胃體黏膜萎縮，而G-17檢測(cè)不僅可反映胃體萎縮(G-17水平升高)，也可反映胃竇萎縮(G-17水平降低)。但前者直接反映胃體主細(xì)胞數(shù)量，后者則是反映胃酸分泌水平，間接反映胃體壁細(xì)胞數(shù)量。因此前者異常與胃體黏膜萎縮的相關(guān)程度高于后者。Meta分析結(jié)果顯示，單純PGⅠ、PGⅡ異常預(yù)測(cè)胃黏膜萎縮的敏感性和特異性分別為69%和88%[12]，單純G-17異常為48%和77%[13]，兩者異常相結(jié)合則為74.7%和95.6%[10]。兩項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合敏感性、特異性提高的原因?yàn)槠洚惓？煞从澄父]、胃體或全胃萎縮，因此被稱為“血清學(xué)活檢”(serological biopsy)[11,14]。

ABC試劑盒：可檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ和HpAb，不含G-17檢測(cè)，可預(yù)測(cè)胃體黏膜萎縮，不能預(yù)測(cè)胃竇黏膜萎縮。

檢測(cè)結(jié)果的意義：與X線鋇劑檢查和內(nèi)鏡檢查能觀察到胃癌病灶不同，血清學(xué)篩查并不能診斷胃癌，而主要是篩查存在胃癌發(fā)生高危因素(胃黏膜萎縮、Hp感染)的個(gè)體。鑒于絕大多數(shù)胃癌發(fā)生于或?qū)l(fā)生于具有這些危險(xiǎn)因素的個(gè)體中，因此在血清學(xué)篩查陽(yáng)性者中更易發(fā)現(xiàn)胃癌?；谘錚GⅠ、PGⅡ和HpAb檢測(cè)結(jié)果，可進(jìn)行胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分層，稱為ABC法(表1)[7]。

表1　ABC法胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分層

三、胃癌的篩查對(duì)象

胃癌篩查可以分為有組織的篩查(organized screening)和機(jī)會(huì)性篩查(opportunistic screening)。前者指有組織地在胃癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行大規(guī)模人群篩查，主要以年齡界定篩查對(duì)象(一般>40歲)；后者指按相關(guān)要求對(duì)高危個(gè)體進(jìn)行篩查。

上文已闡述了與胃癌發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，基于這些危險(xiǎn)因素，可建立相關(guān)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，這對(duì)確立機(jī)會(huì)性篩查對(duì)象和隨訪頻度具有重要意義。

日本公共衛(wèi)生中心在1993—2009年間隨訪了19 028例對(duì)象，在270 854人·年(平均14.2年)中發(fā)現(xiàn)412例胃癌，基于此資料建立胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[15]。這一模型基于年齡、生活習(xí)慣(吸煙、高鹽)、胃癌家族史和ABC法分組資料進(jìn)行計(jì)分(表2)，10年胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率從最低≤0.4%至最高13.4%(表3)。我國(guó)也有相關(guān)模型報(bào)道[16]，但這一模型的指標(biāo)權(quán)重設(shè)置等問(wèn)題值得商榷。例如：①日本的模型中Hp感染賦予的權(quán)重占總分的1/3 (8/24)，而我國(guó)的模型中Hp感染賦予的權(quán)重僅占總分的1/23。鑒于Hp感染是腸型胃癌發(fā)生的必要條件，日本模型中Hp感染賦予的權(quán)重比我國(guó)模型合理。②基于我國(guó)模型，49歲女性Hp感染伴嚴(yán)重胃體萎縮(PG指標(biāo)異常、G-17異常)的計(jì)分為9分(低度風(fēng)險(xiǎn))，而70歲男性其他風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)均陰性者計(jì)分為14分(中度風(fēng)險(xiǎn))。而日本類(lèi)似模型中前者計(jì)分至少為12分(中度風(fēng)險(xiǎn))，后者計(jì)分為10分(低度風(fēng)險(xiǎn))。事實(shí)上，前者(有Hp感染、胃黏膜重度萎縮)胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)肯定大于后者(高齡、健康胃)。③未利用血清G-17水平降低可預(yù)測(cè)胃竇萎縮這一優(yōu)勢(shì)。④將HpAb陰性計(jì)為0分不妥，因?yàn)檫@一情況也可出現(xiàn)在胃黏膜嚴(yán)重萎縮、廣泛腸化生患者中。

四、胃癌篩查流程的優(yōu)化

1. 胃癌篩查流程的演變：日本是全球最早開(kāi)展胃癌篩查的國(guó)家，始于20世紀(jì)60年代，早年主要依賴X線鋇劑檢查篩查胃癌。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的推廣和應(yīng)用，內(nèi)鏡檢查逐步替代X線鋇劑檢查成為胃癌篩查的主要手段。血清學(xué)篩查始于20世紀(jì)90年代，鑒于這一方法可篩查出胃黏膜萎縮和Hp感染者，而且這些個(gè)體的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此這一方法已被逐步納入胃癌篩查流程中。

2. 胃癌篩查流程的評(píng)估：胃癌篩查流程評(píng)估的核心是成本-效益(cost-effectiveness)。內(nèi)鏡檢查是胃癌篩查中最可靠的方法，但內(nèi)鏡檢查具有侵入性，費(fèi)用一般比其他篩查方法高。血清學(xué)篩查屬非侵入性檢查，費(fèi)用一般比內(nèi)鏡檢查低。但血清學(xué)篩查的準(zhǔn)確性不如內(nèi)鏡檢查，部分結(jié)果需內(nèi)鏡檢查證實(shí)。目前有3種篩查策略。

表2　10年胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估簡(jiǎn)化計(jì)分表(日本)

表3　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)分與10年胃癌發(fā)生概率(日本)

①X線鋇劑初篩+胃鏡檢查證實(shí)：日本少部分胃癌篩查還在采用這一策略。X線鋇劑檢查準(zhǔn)確性低，易漏檢早期胃癌[3]。

②直接胃鏡檢查：這是目前最常用的篩查方法。韓國(guó)胃癌篩查主要采取這一策略，相關(guān)研究[4]結(jié)果顯示，內(nèi)鏡篩查可降低胃癌死亡率，而X線鋇劑篩查則不能。

③血清學(xué)方法初篩+胃鏡檢查證實(shí)：血清學(xué)方法具有簡(jiǎn)單、非侵入性等優(yōu)點(diǎn)，其有效性已在我國(guó)較大規(guī)模研究中得到驗(yàn)證[11]。但血清學(xué)檢查的臨界值受到若干因素影響[17]，ABC法中分層為C、D組者(提示存在萎縮性胃炎)需胃鏡檢查證實(shí)，分層為B組者也應(yīng)考慮胃鏡檢查[3,8]，因此如篩查人群中萎縮性胃炎患病率高，則這一策略與直接胃鏡檢查相比會(huì)缺乏優(yōu)勢(shì)[18]。Hp根除治療后的患者采用ABC法篩查會(huì)影響分層準(zhǔn)確性[3]。此外需注意的是，賁門(mén)癌和彌漫型胃癌患者并不伴有顯著胃黏膜萎縮，因此采用ABC法篩查會(huì)發(fā)生漏檢。

五、重視Hp的檢測(cè)和治療

胃癌篩查提高早期胃癌檢出率可降低死亡率，但不能降低其發(fā)病率。Hp感染是胃癌的主要病因，根除Hp可降低胃癌發(fā)病率。早期胃癌篩查與檢測(cè)/根除Hp策略相結(jié)合能更有效地提高胃癌防治水平[19]。胃癌篩查流程中包含胃鏡檢查，這為Hp檢測(cè)提供了便利；血清學(xué)篩查指標(biāo)中亦包含HpAb。因此，早期胃癌篩查為Hp感染的檢測(cè)和治療提供了很好的平臺(tái)，我們應(yīng)充分利用這一平臺(tái)，開(kāi)展胃癌的一級(jí)預(yù)防(根除Hp)和二級(jí)預(yù)防(篩查、高危人群隨訪)。在早期胃癌篩查中，我們的眼睛不應(yīng)只盯住胃癌，而忽略了Hp感染的檢測(cè)和處理。

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