王紫華

〔上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，河南 商丘 476000〕

馬來酸依那普利是一種不含巰基的二代血管緊張素轉換酶抑制劑。該藥主要用于治療原發(fā)性高血壓，具有藥效持久及副作用小等優(yōu)點[1]。馬來酸依那普利由美國默克公司研制成功，于1985年獲得美國FDA批準應用于臨床，并于1993年在我國獲準生產(chǎn)及上市。在本文中，筆者主要研究馬來酸依那普利片的制備工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

本研究中所用的儀器為：BP211D型電子天平（由賽多利斯公司生產(chǎn)）、ZP-37D型旋轉式壓片機（由上海天馳制藥機械公司生產(chǎn)）、FT-2000型脆碎度檢查儀（由天津市矽新科技公司生產(chǎn)）、高效液相色譜儀（包括LC-10ATVP泵和SPD-10AVP紫外檢測器，由島津公司生產(chǎn)）、ZRS-8G型智能溶出試驗儀（由天津大學無線電廠生產(chǎn)）、GC-900C型氣相色譜儀（由上海天普分析儀器公司生產(chǎn)）。

1.2 試藥

本研究中所用的試藥為：馬來酸依那普利原料藥（批號為10010341，純度為99.5%，自制）、馬來酸依那普利對照品（批號為100705-200902，純度為99.8%，由中國藥品生物制品檢定所提供）、依那普利拉（批號為100706-200401，由中國藥品生物制品檢定所提供）、依那普利雙酮（批號為100707-200401，由中國藥品生物制品檢定所提供）。輔料為：乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂。

1.3 方法

1.3.1 馬來酸依那普利片中相關物質含量測定方法的建立

參照《中國藥典》2010年版（二部）中關于馬來酸依那普利片的質量評定標準和《中國藥典》2010年版（二部）附錄的“高效液相色譜法”測定馬來酸依那普利片中相關物質的含量[2]。

1.3.2 處方設計與篩選

1.3.2.1 制劑規(guī)格的選擇 馬來酸依那普利片（Enalapril Maleate Tablets，商品名為“悅寧定”，規(guī)格為10 mg/片），化學名為N-〔（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。參照臨床常用的給藥劑量，擬定該藥的規(guī)格為10 mg/片。

1.3.2.2 處方設計與篩選 根據(jù)馬來酸依那普利片的理化性質，參考FDA公布的馬來酸依那普利片的說明書并查閱相關的文獻資料對馬來酸依那普利片的處方進行設計與篩選[3-4]。該藥為普通制劑，故選擇常用的乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂等輔料與主藥（馬來酸依那普利原料藥）按不同的比例組成基礎處方（本研究中共組成3種處方）。用這3種處方分別制備出馬來酸依那普利片，然后評價3種樣本外觀的光潔度、顆粒的流動性、脆碎度、崩解的時限等指標，對這3種處方的優(yōu)劣進行綜合評價[5]。

1.3.2.3 輔料與主藥的相互作用 參照《中國藥典》2010年版（二部）附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗的指導原則，將主藥（馬來酸依那普利原料藥）分別與乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂按一定的比例進行混合（由于乳糖、微晶纖維素的用量較大，故將主藥與乳糖、微晶纖維素按1∶5的比例進行混合。由于其他輔料的用量較小，故將主藥與其他輔料按20∶1的比例進行混合）。對制備出的樣品進行影響因素試驗（進行高溫、高濕、強光照射試驗），并于試驗的第10 d測定樣品的性狀、成分及相關成分的含量。試驗的結果顯示，馬來酸依那普利片的性狀、成分及相關成分的含量均符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。這表明本研究選擇的輔料與主藥不發(fā)生相互作用，符合該處方的工藝要求。

1.3.2.4 詳細的制備工藝 本研究中制備馬來酸依那普利片的具體工藝流程是：1）按照馬來酸依那普利片的處方量稱取適量的馬來酸依那普利原料藥、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂備用。2）配制濃度為5%的聚維酮K30-60%乙醇溶液（粘合劑）備用。3）將馬來酸依那普利原料藥與微晶纖維素按等量遞加法混合均勻，用18目篩對混合物進行篩選，然后于其中加入乳糖和羥丙纖維素，并將其混合均勻。在上述混合物中加入適量的粘合劑，制成軟材。用18目尼龍篩對軟材進行篩選，將其制成濕顆粒。將濕顆粒置于GFG-120型高效沸騰干燥機內，在40℃～50℃的環(huán)境下通風干燥30 min，得到干顆粒。用16目尼龍篩對干顆粒進行篩選，得到整粒。在整粒中加入硬脂酸鎂，并將其混合均勻。檢驗上述顆粒的性狀、成分、相關成分的含量及干燥后的失重情況等，然后計算出壓片重。4）將上述顆粒壓制成白片。

2 結果

2.1 用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質量

本研究中用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質量均較好。其中，用處方2制備出的馬來酸依那普利片其外觀的光潔度更好、顆粒的流動性更佳、脆碎度更合適，且崩解的時限在10 min以內。故將處方2作為本文的研究處方。詳見表1。

表1　用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質量

2.2 對用處方2制備出的馬來酸依那普利片的質量進行分析和研究

根據(jù)處方2制備出3批馬來酸依那普利片（批號分別為10032101、10032102、10032103，批量為每批1萬片），并對這3批樣本的質量進行分析和研究。

2.2.1 脆碎度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的片劑脆碎度檢查法對這3批樣本的脆碎度進行檢查，結果顯示，這3批樣品的脆碎度分別為0.14%、0.13%、0.11%，均不超過1%，其脆碎度符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。

2.2.2 含量均勻度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的含量均勻度檢查法對這3批樣本的含量均勻度進行檢查，結果顯示，這3批樣品的含量均勻度分別為7.58、7.64、6.96，均不超過15.0，其含量均勻度符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。

2.2.3溶出度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的溶出度測定法對這3批樣本的溶出度進行檢查，結果顯示，這3批樣品的平均溶出度分別為97.75%、98.27%、97.28%，均超過75%，其溶出度符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。

2.2.4 有關物質檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）中的相關質量評定標準和附錄的高效液相色譜法對這3批樣本中有關物質的含量進行檢查，結果顯示，這3批樣品中依那普利拉的含量分別為0.068%、0.073%、0.069%，均不超過1.5%，其依那普利拉的含量符合《中國藥典》中的相關規(guī)定；在這3批樣品中均未檢出依那普利雙酮，其依那普利雙酮的含量符合《中國藥典》中的相關規(guī)定；這3批樣品中單項雜質的最大含量分別為0.011%、0.011%、0.014%，均不超過0.5%，其單項雜質的含量符合《中國藥典》中的相關規(guī)定；這3批樣品中總雜質的含量分別為0.080%、0.093%、0.086%，均不超過3.0%，其總雜質的含量符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。

2.2.5 殘留溶劑檢測 本研究中制備馬來酸依那普利片所使用的粘合劑中含有濃度為60%的乙醇溶液。按照相關的技術指導原則[6]對這3批樣本進行乙醇殘留檢測，結果顯示，在這3批樣品中均未檢測出乙醇。

2.2.6 穩(wěn)定性考察 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗的指導原則，對其中的1批樣本（10032101）進行影響因素試驗，對這3批樣本均進行6個月的加速試驗及9個月的長期試驗，結果顯示，這3批樣本的性狀、溶出度及相關物質的含量等均未發(fā)生明顯的變化，其穩(wěn)定性符合《中國藥典》中的相關規(guī)定。

3 討論

按本研究篩選的處方制備3批馬來酸依那普利片，產(chǎn)品的質量均符合《中國藥典》2010版（二部）中的相關要求?？梢姡狙芯窟x用的馬來酸依那普利片的處方組成合理，制備工藝切實可行，可滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

[1]張惠琴,胡雄偉.血管緊張素轉換酶抑制劑抗高血壓的發(fā)展與研究[J].醫(yī)學理論與實踐,2004,17(6):647-649

[2]《中華人民共和國藥典》中國藥典2010版(二部)[S].北京:國家藥典委員會,2010.

[3]孫婷,姜建國,宋更申,等.國內外不同廠家馬來酸依那普利片在4種溶出介質中溶出曲線的比較[J].中國藥房,2014(32):3053-3056.

[4]馬靈芝,胡進維.完善依蘇工藝優(yōu)化脆碎度的研究[J].山東醫(yī)藥工業(yè),2003,22(4):4-5.

[5]沈澍.馬來酸依那普利分散片的制備[J].中國醫(yī)藥指南,2014(19):72-73.

[6]何艷艷,孫玉明,朱鶴云,等.馬來酸依那普利片的藥動學及相對生物利用度[J].沈陽藥科大學學報,2009(12):991-996.