金元寶 劉萍 劉小根 金剛

我國是世界柑橘的主要起源中心，也是世界柑橘的生產(chǎn)大國。柑橘類水果及其果汁對心血管病及癌癥等預(yù)防和治療的作用已被廣泛研究，其主要活性成分是黃酮類化合物，如柚皮苷、橙皮苷、圣草酚、異野櫻素及它們各自的糖苷類物質(zhì)。其中最具有代表性的是柚皮苷。柚皮苷是存在于柑橘屬果實、果皮和果肉中的一種二氫黃酮糖苷（圖1），又稱柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，也是骨碎補、枳實、枳殼、化橘紅等中藥的主要有效成分之一。柚皮苷含量隨品種、產(chǎn)地的不同而存在較大差異，通常未成熟的果實內(nèi)含量較高。

圖1　柚皮苷分子結(jié)構(gòu)式

柚皮苷具有多種生物學(xué)活性，包括抗過敏反應(yīng)[1]，抗氧化，降血脂，對雜環(huán)胺類物質(zhì)等致突變性的抑制作用，抗癌，對胃潰瘍的防治，對金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、志賀氏菌、埃氏大腸桿菌及某些真菌的抑制作用，抗炎，對某些毒物的拮抗作用，降血脂，降血膽固醇，解痙，鎮(zhèn)痛，改善微循環(huán)和軟骨組織細胞功能作用，降低毛細血管通透性和骨關(guān)節(jié)病變率作用，促進一些藥物在人體內(nèi)的吸收和代謝[2]，促進成骨細胞增殖和分化、抑癌等多種藥理活性[3]。本研究主要綜述柚皮苷在骨質(zhì)疏松癥、動脈粥樣硬化癥、癌癥、糖尿病、砷中毒等方面的作用。

1　抗骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微細結(jié)構(gòu)破壞、骨骼的強度減低和骨折危險性增加為特征的一種全身代謝性疾病，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率呈上升趨勢。

柚皮苷能增加成骨細胞標志蛋白[如骨鈣蛋白、骨橋蛋白、護骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表達，同時還能抑制RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB） ligand（RANKL）]誘導(dǎo)的NF-κB和ERK信號傳遞活性和破骨細胞基因的蛋白表達，從而導(dǎo)致破骨細胞不能正常形成，因此，起到延緩骨質(zhì)疏松的作用，促進成骨細胞的增殖與分化[4，5]。Lv等[6]研究表明，在神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨損失與Wnt/b 連環(huán)蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上調(diào)相關(guān)聯(lián)。柚皮苷能上調(diào)骨膜蛋白表達及阻礙神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨密度（BMD）降低，最終使得骨的顯微結(jié)構(gòu)及機械特征不能產(chǎn)生惡化現(xiàn)象。另外，李風(fēng)波等[7]也證實柚皮苷可以抑制破骨細胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨細胞的增殖活性，使得破骨細胞分化過程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA的表達明顯下調(diào)和C-fos mRNA的表達上調(diào)。這也說明柚皮苷可抑制破骨細胞分化、增殖和骨吸收功能，其機制可能是通過抑制破骨細胞分化過程中特異性基因表達實現(xiàn)的。

Song等[8]研究柚皮苷與骨質(zhì)疏松癥時血管之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，新血管形成與柚皮苷的攝入量及次數(shù)呈正相關(guān)，通過蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)血管數(shù)有增加及血管變粗現(xiàn)象，另外在骨質(zhì)疏松性骨折愈傷組織中發(fā)現(xiàn)VEGF和VEGFR-2的活性增加，從而推斷柚皮苷能夠通過調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥鼠的VEGF/VEGFR-2信號通路來激發(fā)血管再生，進而促進康復(fù)。Rong等[9]的研究也表明了柚皮苷能促進脊椎損傷后的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor BDNF）的表達。把柚皮苷整合到修復(fù)骨質(zhì)疏松癥用的納米支架中，提高了支架的親水性、薄度以及纖維的均一性，還能促進支架快速降解及能更好地發(fā)揮其功效[10]。Li[11]等把柚皮苷固定在殼聚糖底物上，在骨的修復(fù)中促進成骨蛋白的表達，如Ⅰ型膠原蛋白、骨唾液酸蛋白和骨鈣蛋白。根據(jù)Smad1和Smad6磷酸化作用，固定在臭氧化的殼聚糖底物上的柚皮苷能夠通過激活Smad受體和壓制其抑制因子來激活成骨蛋白Smad的信號傳導(dǎo)。

Wei等[12]發(fā)現(xiàn)人牙周膜干細胞的Bmi1基因與其永生性密切相關(guān)，Bmi1基因的超表達將改變細胞周期、細胞繁殖及功能性。柚皮苷提高人牙周膜干細胞的Bmi1基因表達，同時提高堿性磷酸酶、人類runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和骨鈣蛋白活性，促進礦物質(zhì)結(jié)節(jié)形成。另外，柚皮苷還能激活調(diào)節(jié)細胞外蛋白激酶1/2[（ERK）1/2]。這些結(jié)果表明，柚皮苷至少是通過ERK 1/2細胞信號通路來促進牙周膜干細胞Bmi1基因在牙齒生成中的作用。

2　預(yù)防動脈粥樣硬化

心血管疾病的發(fā)生可伴隨高血壓、冠狀動脈疾病、心臟病和中風(fēng)等發(fā)生。慢性氧化壓力及炎癥是引起心血管疾病的主要因素，而柚皮苷能清除自由基及抑制炎癥反應(yīng)中細胞傳導(dǎo)信號中的激酶和磷酸二酯酶[13]。

柚皮苷通過降低肝臟ACAT（acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）活性和下調(diào)血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）和單核白細胞趨化蛋白-1（MCP-1）基因表達，對高膽固醇飼喂兔具有抗動脈粥樣硬化作用[14]。體外細胞實驗證明[12]，柚皮苷可以抑制溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine）對血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）致有絲分裂作用而抑制其增殖，而血管平滑肌細胞亞群是構(gòu)成動脈粥樣硬化的主要細胞成分之一，所以有預(yù)防動脈粥樣硬化的效果[15]。

另外，楊穎等[16]也研究了柚皮苷對動脈粥樣硬化大鼠主動脈過氧化物酶體增殖物激活受體-δ（peroxisome proliferator-activated receptorsδ，PPAR-δ）、內(nèi)皮細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）表達水平的影響，結(jié)果表明經(jīng)過柚皮苷處理后的大鼠主動脈中甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的表達水平明顯降低，且PPAR-δ基因表達升高和VCAM-1基因表達降低，這也說明柚皮苷有抗動脈粥樣硬化的作用。

3　抗癌作用

近來由于糖復(fù)合物（如神經(jīng)節(jié)苷脂）對癌細胞的惡性表型有抑制作用而被關(guān)注，因此，Yoshinaga等[17]為了證實柚皮苷在癌細胞增殖過程中的負調(diào)控作用開展了有關(guān)柚皮苷誘導(dǎo)糖復(fù)合物的改變及對細胞信號通路影響的研究。他們利用不同濃度的柚皮苷作用于人HeLa細胞和A549細胞，結(jié)果表明，神經(jīng)節(jié)苷脂GM3能夠顯著的增加，NEU3唾液酸酶被抑制，與橙皮素和新橙皮苷相比，柚皮苷的抑制效果更明顯。此外，柚皮苷還能抑制EGFR和ERK磷酸化水平。因NEU3唾液酸酶可作為癌癥治療的靶分子，現(xiàn)在已經(jīng)有設(shè)計柚皮苷類似物來抑制該酶活性的初步研究[18]。

另外也有研究表明[19]，柚皮苷能抑制三陰性（ER-/PR-/HER2-）乳腺癌細胞的增殖，并能夠改變細胞周期相關(guān)蛋白（如p21，細胞周期蛋白D1和E）表達水平及阻滯細胞周期處于G1期。Zeng等[20]也表明柚皮苷在NF-κB/COX-2/caspase-1通路中扮演關(guān)鍵作用而抑制HeLa 細胞增殖。柚皮苷也能通過抑制MAPKs-AP-1和IKKs-IκB-NF-κB信號通路從而抑制癌細胞A549中EGF誘導(dǎo)MUC5AC的分泌[21]。這些報道均體現(xiàn)柚皮苷能夠降低EGFR磷酸化水平，但詳細的抑制機制還需進一步闡明。

柚皮苷對結(jié)腸癌HT-29細胞系也有抑制作用，比色測定表明，0.7mM柚皮苷就能顯著抑制HT-29細胞增殖[22]，同時也能抑制7，12-二甲基苯并[a]蒽誘導(dǎo)的雌鼠乳腺癌的生長，其作用機制主要是柚皮苷抑制了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的若干種激酶活性，如蛋白激酶C、酪氨酸激酶、PI 3-激酶或S6激酶，而且它還能作為拮抗劑與雌激素受體a（estrogen receptor a，ERa）相結(jié)合而限制 17 β-雌二醇（E2）激素促細胞增殖作用。

4　對糖尿病的緩解作用

柚皮苷能夠通過抑制氧化壓力（oxidative stress）和炎癥反應(yīng)來緩解糖尿病癥狀，雖然作用機制并沒有完全了解。Zhang等[23]研究了柚皮苷對鏈脲霉素所誘導(dǎo)的糖尿病腎病和高糖誘導(dǎo)的足細胞的作用機制，結(jié)果表明它能通過緩解鏈脲霉素誘導(dǎo)的氧化壓力、抑制高糖誘導(dǎo)的凋亡和降低活性氧水平來控制腎功能紊亂及受到傷害的程度，更重要的是柚皮苷能明顯抑制氧化酶NOX4 mRNA水平及其蛋白質(zhì)表達量。柚皮苷通過一種新型的抗氧化防御機制抵抗活性氧的生成來促進GSH合成和降低丙二醛（MDA）的水平[24]。周燕文等[25]在研究柚皮苷對實驗性2型糖尿病（T2DM）大鼠的藥理作用時也表明，它可以改善T2DM大鼠紊亂的糖代謝和脂質(zhì)代謝，緩解胰島素抵抗，增強機體抗氧化能力和保護肝臟。

Mahmoud等[26]研究表明在高脂肪喂養(yǎng)或鏈脲霉素誘導(dǎo)形成的2型糖尿病鼠中，柚皮苷可以通過衰減高血糖介導(dǎo)的氧化壓力和促炎細胞因子產(chǎn)生從而起抗糖尿病作用。另外，Chen等[27]也表明在心臟細胞H9c2中，柚皮苷能夠通過抑制氧化壓力來保護高糖誘導(dǎo)的損傷，增加脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病鼠中的血胰島素水平來展現(xiàn)抗高血糖和抗氧化作用。這些研究均表明柚皮苷是通過抑制氧化壓力和炎癥反應(yīng)來緩解糖尿病的器官損傷。

5　對砷中毒的解毒作用

在食品與水受到嚴重污染的情況下有可能引起砷中毒，砷中毒可導(dǎo)致嚴重的心血管危害。Adil等[28]用鼠實驗來揭示柚皮苷在砷中毒所誘發(fā)的心臟毒副作用中所產(chǎn)生的效果及作用機制。柚皮苷能修復(fù)心肌衰竭，還能降低砷中毒誘發(fā)的心臟標記物（LDH、CK-MB、AST、ALT和ALP）的表達水平及改變脂質(zhì)（total cholesterol、triglyceride、LDL、HDL和VLDL）代謝。在砷中毒后所引發(fā)的心臟氧化亞硝化應(yīng)激的水平升高與鈉泵活性的降低，在攝入柚皮苷后得到緩解。另外，柚皮苷還能增加線粒體酶（I-IV）的活性。砷中毒所誘發(fā)心臟的Nrf-2、HO-1、Smad-3和 TGF-b mRNA 基因表達改變、細胞凋亡和組織病理學(xué)畸變也能被柚皮苷修復(fù)或穩(wěn)定。

6　抗氧化活性

柚皮苷的抗氧化作用主要與其對CAT、GSH-Px、SOD和TBARS的作用有關(guān)[29]。由于柚皮苷分子結(jié)構(gòu)上有羥基，可與有害自由基反應(yīng)變成較穩(wěn)定的半醌式自由基起到抗氧化作用。Bacanli等[30]利用中國倉鼠纖維細胞（V79）分析了柚皮苷的抗氧化能力，結(jié)果表明柚皮苷的濃度在5～2000μM時能展現(xiàn)抗氧化活性，其半抑制濃度（IC50）為9026μM，各濃度的柚皮苷均不會對細胞產(chǎn)生毒副作用。另外，柚皮苷還能對過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的人淋巴細胞染色體斷裂與缺失以及DNA損傷有保護作用。

Kumar等[31]研究了柚皮苷對三硝基丙酸誘導(dǎo)小鼠的亨廷頓式樣癥的保護作用。結(jié)果表明，在三硝基丙酸誘導(dǎo)的亨廷頓式樣癥在柚皮苷作用后，其行為、氧化應(yīng)激及線粒體酶復(fù)合物功能都得到改善。柚皮苷能保護過氧硝酸鹽誘導(dǎo)的DNA氧化損傷，同時還能抑制一氧化氮合成酶及環(huán)氧合酶的表達，主要是通過清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）來體現(xiàn)[9]。Ng等[32]研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷對小白鼠腎組織勻漿中的脂質(zhì)過氧化有微弱的抑制作用，推測可能原因是柚皮苷分子中羥基數(shù)不多，抑制效果不明顯。

柚皮苷還能降低胰臟β細胞HIV-1蛋白酶抑制劑相關(guān)聯(lián)的氧化損傷和RIN-5F細胞凋亡。在HIV-1蛋白酶抑制劑處理過的細胞，再用柚皮苷作用，能顯著降低脂質(zhì)過氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽 （GSH）和ATP水平，另外還能降低caspase-3和 caspase-9 的活性[33]。

Ren等[34]研究了柚皮苷對皮膚受紫外線B傷害的保護作用，用柚皮苷處理過的比沒有處理過的HaCaT 細胞的白細胞介素-1b （IL-1b）、白細胞介素-6 （IL-6），白細胞介素-8 （IL-8）和環(huán)氧酶2（COX-2）的表達降低，p38活性受到抑制。結(jié)果表明柚皮苷能通過抑制活性氧（ROS）產(chǎn)生、環(huán)氧酶2表達及較強的抗炎癥反應(yīng)，從而有效減少紫外線B損傷的角質(zhì)細胞凋亡及皮膚細胞損傷，其中原因可能是柚皮苷抑制了絲裂原活化蛋白激酶/p38（MAPK/p38）的活性。

柚皮苷與金屬離子形成配位化合物，從而增強其抗氧化能力[35]，其中柚皮苷-鐵配合物（metal chelation）的抗氧化活性高于抗壞血酸，而柚皮苷-銅配合物對亞油酸過氧化反應(yīng)表現(xiàn)出較大的促進作用。柚皮苷與鐵鹽或鋅鹽形成金屬配合物后其抗氧化活性得到提高，不同柚皮苷的金屬配合物具有不同的抗氧化活性。

7　抑制微生物活性

關(guān)于柚皮苷抗有害微生物的作用，已有一些研究。柚皮苷可以抑制青霉菌（Penicillium flavidorsum）生長半徑（濃度8mM，抑制率為25%），顯微觀察發(fā)現(xiàn)其能夠抑制青霉菌孢子的形成[36]。另外，也有報道[37]柑橘皮的類黃酮提取物（flavonoid extract of Pericarpium Citri Reticulatae，F(xiàn)EPCR），柚皮苷、橙皮苷、蜜橘黃酮、柑橘黃酮對六種菌（大腸桿菌、金黃色3葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、陰溝腸桿菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌）具有抑制作用，其中FEPCR、橙皮苷抗菌作用較強，而蜜橘黃酮和柑橘黃酮抑菌作用較低。

8　其他作用及展望

柚皮苷被證實在HIV-1-enveloped蛋白gp120誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)與記憶紊亂中發(fā)揮改善作用，它作用gp120喂養(yǎng)的鼠一段時間后，鼠的逃避潛伏期和目標平臺誤差均有顯著下降。另外，能顯著降低gp120處理過的鼠海馬體中的P2X7、P65及P2X7 mRNA的表達水平，同時還能降低海馬體中的BzATP激活電流[38]。

Jang等[39]研究柚皮苷對患有癲癇的紅藻氨酸小鼠模型的作用機制，結(jié)果表明在紅藻氨酸損害的海馬體中，柚皮苷能減少癲癇活動、自噬性壓力以及神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這是由于柚皮苷能夠顯著減少紅藻氨酸（KA）誘導(dǎo)的顆粒細胞分散和哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）。另外，柚皮苷還能通過增加過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、對氧磷酶（PON）以及其他的一些抗氧化劑酶來增強免疫系統(tǒng)功能從而保護組織和內(nèi)臟。

Han等[40]研究了柚皮苷對腦損傷的神經(jīng)保護作用，其發(fā)現(xiàn)柚皮苷能通過減弱氧化壓力及凋亡來緩解早期腦損傷（包括蛛網(wǎng)膜下出血、神經(jīng)功能缺失、腦水腫、血腦屏障的完整性），還能通過抑制MAPK信號通路的活性來減少氧化損傷及凋亡。

還有研究表明其在人髓核細胞退化引起的椎間盤源性腰痛方面有保護作用[41]，20μg/ml的柚皮苷就能有效抑制人髓核細胞增殖，還能抑制TNF-α和提升 BMP-2、膠原蛋白Ⅱ（collagen Ⅱ）及聚糖（aggrecan）的蛋白表達水平，另外它還能增加含聚糖（aggrecan）和Sox6在內(nèi)的盤矩陣基因（discmatrix genes）活性以及降低MMP3的表達。

對柚皮苷在體內(nèi)部分器官中代謝分析可以推斷其發(fā)揮功效的分子機制[1]。在雄性SD（Sprague-Dawley）鼠按照2次/d、每次210mg/kg，連續(xù)喂養(yǎng)8d后，用葡糖醛酸酶和硫酸酯酶對肝臟、腎臟、心臟、脾臟和腦組織水解后，用高效液相進行分析檢測各器官中柚皮苷的存在形式及含量差異，結(jié)果表明這些器官中均不能檢測到柚皮苷的完整分子，肝臟中含有柚皮苷的硫酸鹽復(fù)合物最多，其后依次是脾臟、心臟、腦和腎臟，這表明柚皮苷在體內(nèi)是以硫酸鹽的形式發(fā)揮功效的。

柚皮苷還具有脫敏和抗過敏、活血解痙、改善局部微循環(huán)和營養(yǎng)供給的功能，對促進藥物排泄、解除鏈霉素對第8對腦神經(jīng)的損害、緩解鏈霉素的毒副作用有獨特療效[1]，在降血脂、鎮(zhèn)靜、抗氧化、抗腫瘤、抗真菌、抗動脈粥樣硬化等方面具有較強的生物活性[42]，另外，現(xiàn)有研究表明在食品方面，柚皮苷經(jīng)過氫化處理之后可以作為新型甜味劑添加到食品中，并具有一定的保健功能[14]。

因柚皮苷在親脂介質(zhì)中的溶解度低和穩(wěn)定性差使其使用應(yīng)用范圍受限，Zhang等[43]用柚皮苷與棕櫚酸通過?；饔蒙设制ぼ兆貦八狨?，使得柚皮苷的親油性增強，從而提高了其抗氧化、抗菌及抗腫瘤作用[44]。由于溶菌酶在藥物的運輸中具有重要作用，通過柚皮苷棕櫚酸酯與溶菌酶的相互作用發(fā)現(xiàn)它能夠通過靜態(tài)猝滅來猝滅溶菌酶的熒光，但并不會影響溶菌酶的結(jié)構(gòu)與作用，范德華力與氫鍵在柚皮苷棕櫚酸酯與溶菌酶結(jié)合物穩(wěn)定性中起到重要作用，這對柚皮苷將在食品健康、化妝品及醫(yī)藥行業(yè)的潛在廣泛利用提供依據(jù)。

綜上所述，隨著生物活性廣度和深度的持續(xù)進展，使用方式不斷發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，柚皮苷生物活性的分子機制將會得到全面闡明，相關(guān)的醫(yī)藥制劑或食品添加劑等也會在不久問世。

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