呂一駿，陳婭婭，吳偉主

乳腺癌已經(jīng)在全球范圍內(nèi)成為了女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。雖然蒽環(huán)類藥物顯著改善了乳腺癌患者的預后，但嚴重的不良反應限制了其在臨床上的長期應用[2]。目前NCCN指南以及中國指南均推薦蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺（AC或EC）用于晚期乳腺癌的化療。臨床常用的蒽環(huán)類藥物包括多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）和脂質(zhì)體多柔比星（PLD）。本研究對脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺與表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療晚期乳腺癌的臨床療效及不良反應進行對比分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院2015年12月至2017年7月收治的46例局部晚期、術后復發(fā)或轉移性乳腺癌患者，年齡28～71歲，平均（42.3±8.5）歲；根據(jù) 2017年版NCCN指南，患者的臨床分期均在IIIA期以上，其中IIIA期 17例，IIIB期 15例，IIIC期5例，IV期9例；浸潤性導管癌40例，浸潤性小葉癌5例，髓樣癌1例。所有患者在3個月內(nèi)均未使用過蒽環(huán)類藥物進行抗腫瘤治療；治療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常；無化療禁忌證，能耐受4個周期的化療治療；主要臟器心、肝、肺及腎等功能均無損害。

1.2分組與化療方案 46例患者根據(jù)治療藥物不同分為脂質(zhì)體多柔比星+環(huán)磷酰胺組（DC組）和表柔比星+環(huán)磷酰胺組（EC組），各23例。DC組平均年齡（47.5±4.2）歲；IIIA期9例，IIIB期6例，IIIC期3例，IV期5例；浸潤性導管癌20例，浸潤性小葉癌2例，髓樣癌0例。EC組平均年齡（37.1±3.6）歲；IIIA 期8例，IIIB期9例，IIIC期3例，IV期4例；浸潤性導管癌20例，浸潤性小葉癌2例，髓樣癌1例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（＞ 0.05）。

DC組患者采用脂質(zhì)體多柔比星（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，規(guī)格：20 mg/瓶）聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（脂質(zhì)體多柔比星35 mg/m2，靜脈滴注，1 次/d，21d 為 1 個周期，共4周期+環(huán)磷酰胺600mg/m2，靜脈推注，1次/d，21d為1個周期，共4周期）。對 EC組患者采用表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（表柔比星90mg/m2，靜脈滴注，1次/d，21d為1個周期，共4周期+環(huán)磷酰胺600mg/m2，靜脈推注，1 次/d，21 d為1個周期，共4周期）。脂質(zhì)體多柔比星及表柔比星均溶于500 ml 5%的葡萄糖溶液中，靜脈緩慢滴注，同時檢查患者血壓、神志、皮膚等情況。在進行化療前后，對患者給予地塞米松、西咪替丁及維生素B6，預防過敏、水鈉潴留和手足綜合征。化療前后對患者進行血常規(guī)、血清心肌酶、心臟功能、肝腎功能等檢測。

1.3療效與不良反應評價

1.3.1療效評定 患者在完成4個周期的治療后3周，進行療效評估。臨床療效評估根據(jù)RECIST實體瘤療效評價標準[3]分，其中完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達疾病進展（PD）；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，及其絕對值增加至少5 mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。CR及PR視為有效。

1.3.2不良反應評定 不良反應按照WHO評價標準進行臨床評估，分為0級（無）、I級（輕度）、II級（中度）、III級（重度）和IV級（威脅患者生命）。

1.4統(tǒng)計方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較 DC組總體有效率為73.9%，EC組中總體有效率為56.5%，兩組療效差異無統(tǒng)計學意義（2=2.143，=0.543）；但DC組CR比例高于EC組（2=4.84＜0.05）。見表1。

2.2兩組不良反應比較 DC組輕中度（I～II級）不良反應主要表現(xiàn)為口腔潰瘍和皮膚毒性；III級嚴重不良反應有1例（4.3%），表現(xiàn)為皮膚毒性，無IV級嚴重不良反應；患者均未出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反應、心臟毒性和骨髓抑制。EC組輕中度（I～II級）不良反應主要表現(xiàn)為胃腸道反應、脫發(fā)和骨髓抑制；III級嚴重不良反應主要表現(xiàn)為心臟毒性和骨髓抑制，且合并有I～II級嘔吐和脫發(fā)；IV級嚴重不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制，且合并有I～II級嘔吐和脫發(fā)；心臟毒性和骨髓抑制為主要的嚴重不良反應；患者均未出現(xiàn)心力衰竭和心肌梗塞等嚴重心臟毒性。DC組不良反應發(fā)生率少于EC組（2=16.23＜0.05）。見表2。

3　討論

蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的化療中已廣泛使用，屬于細胞周期非特異性藥物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤譜較廣，具有強烈的細胞毒性作用。其作用機制主要是蒽環(huán)類藥物的糖苷配基會干擾堿基配對而抑制核酸的合成。同時，蒽環(huán)類藥物的代謝產(chǎn)物也可造成細胞損傷[4]。其劑量與效應呈正線性關系，即劑量越高，療效越好，但毒副反應越大。主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少和白細胞減少、心臟毒性、胃腸道反應、脫發(fā)、口腔黏膜炎等；其劑量限制性毒性為骨髓抑制和心臟毒性，心臟毒性具有累積性，限制了蒽環(huán)類藥物的長期使用[5]。研究發(fā)現(xiàn)在接受蒽環(huán)類藥物治療的前幾年中，超過50%的患者發(fā)生左心室結構和功能的亞臨床改變，比如后負荷的增加或收縮能力的下降，即使低劑量多柔比星治療的患者在長期隨訪時同樣可以出現(xiàn)心功能異常[5]。越來越多研究表明蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應用時就可能出現(xiàn)，呈進行性加重，且不可逆，其嚴重程度與其累積劑量呈正相關，并存在個體差異[7-9]。

脂質(zhì)體多柔比星是通過將類脂雙分子層包裹多柔比星后形成的。因為脂質(zhì)體同時具有親水和疏水的分子特性，所以用其包裹的多柔比星具有天然靶向性、緩釋性、細胞親和性和組織相容性等優(yōu)點。臨床前研究顯示脂質(zhì)體多柔比星在心肌組織中的濃度較常規(guī)多柔比星降低 30～40%[9-11]。此外，脂質(zhì)體多柔比星半衰期較多柔比星延長（近 46 h），使得其可能產(chǎn)生更強的抗腫瘤活性。在轉移性乳腺癌患者中進行的研究顯示，當患者的累積劑量＞ 500 mg/m2時，接受多柔比星治療的患者發(fā)生心臟事件的危險率為40%，而接受脂質(zhì)體多柔比星治療的患者的危險率則僅為11%（=3.16，＜0.001）；且當累積劑量＞450 mg/m2時，接受PLD組的患者發(fā)生心臟事件的風險并未繼續(xù)增加[12]。目前NCCN指南已經(jīng)將單藥PLD（50mg/m2，每4周1次）作為晚期乳腺癌的可選方案[13]。

本文結果顯示在晚期乳腺癌化療中應用脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，與多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案總體療效相當，且CR比例高，不良反應少。但本研究樣本量較小，不足以成為有力臨床證據(jù)，期待下一步更大樣本的臨床研究。

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表1　DC組與EC組療效比較 例（%）

表2　DC組與EC組不良反應比較 例（%）

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