孫愛民

你愿意花費80萬甚至100萬美元，來挽回生命嗎？對于難以治愈的癌癥患者，是時候思考這一選擇了。

2018年3月13日，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國家食藥監(jiān)總局（CFDA）的臨床試驗批件，成為中國首個獲批臨床的CAR-T療法。以往的抗癌藥物，以延長壽命、提高生活質(zhì)量為目標，CAR-T則著眼于“治愈”這一目標。

CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無法手術(shù)切除，化療是首選。

作為細胞免疫治療技術(shù)，CAR-T的全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，它正在改變?nèi)祟愓鞣┌Y的策略。

從2012年至今，CAR-T多次上演 “神跡”，全球超過25個研究中心證實了其治療白血病、淋巴瘤等疾病時的有效性。因其治療癌癥的勢頭很猛，2017年，美國已批準CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta上市。今年1月，CFDA公布的藥品優(yōu)先審評名單中，有3個CAR-T細胞制劑申請新藥臨床。

中國的CAR-T正處于臨床試驗“孕育”中，已登記的臨床研究超過150個。

不過，當我們?yōu)檫@一革命性突破歡欣鼓舞時，還得冷靜地看到，沒有技術(shù)是完美的。即便在治療白血病、淋巴瘤時，這一療法的副作用目前亦不容忽視。

此外，CAR-T療法價格不菲，已在美國上市的兩款產(chǎn)品分別售價47.5萬美元、37.3萬美元，如果加上檢查、住院等費用，每名患者花費將達到80萬至150萬美元。

當然，對于無價的生命而言，這算不了什么。但動輒幾十萬、甚至上百萬美元的治療費用，將阻斷家境一般的患者向生的希望。

“活”的藥物

在兩個月內(nèi)，利用自己的免疫系統(tǒng)，殺死全部的癌細胞，聽起來有些不可思議。但這已經(jīng)在11歲的琳琳身上發(fā)生。

兩年前，琳琳被確診為急性B細胞淋巴細胞白血?。ˋLL），骨髓中60%以上是白血病細胞。她接受了十幾次化療，每次好轉(zhuǎn)之后又復發(fā)，沒達到骨髓移植的條件。2017年9月，琳琳在鄭州大學第一附屬醫(yī)院參加了CAR-T臨床研究項目。40多天后，康復出院。

琳琳的CAR-T治療過程，僅用了六周。前三周，準備“武器”。醫(yī)生抽取患者外周血后，從中分離、采集T淋巴細胞，在T細胞中，加入能夠識別腫瘤抗原的CAR分子，就像給“導彈”裝上“制導裝置”，然后，將CAR-T細胞擴增、培養(yǎng)。

第四周，篩選出“精銳之師”，派駐到癌細胞“巢穴”。從眾多CAR-T細胞中篩選足夠劑量的細胞，分兩次回輸?shù)交颊唧w內(nèi);進入體內(nèi)后，直達表達腫瘤抗原的區(qū)域，“制導裝置”激活T細胞攻擊腫瘤細胞。兩周后，琳琳體內(nèi)的癌細胞全部溶解、“殺”光。

在大戰(zhàn)中“取勝”后，CAR-T細胞并不“鳴金收兵”，而是繼續(xù)留在患者體內(nèi)，成為“活著的藥物”?！坝悬c像疫苗，理論上可以實現(xiàn)終身免疫?！敝锌圃荷钲谙冗M技術(shù)研究院研究員萬曉春對《財經(jīng)》記者分析。萬曉春參與了琳琳使用的CAR-T療法的研發(fā)過程。

CAR-T能守護琳琳多久，還有待觀察。不過，已經(jīng)有人帶著“活藥”生存多年。2012年，時年6歲的美國ALL患者Emily，在全球首次接受CAR-T療法，至今未復發(fā)。Emily每年拍一張圖片，以示CAR-T療法的理論正確。

不過，理論在人們對癌癥有限的認識面前，也存在失效的可能。“我們還沒有徹底明白腫瘤的發(fā)生機制，腫瘤的產(chǎn)生可能不只在一個靶點上出問題?！比f曉春說。目前，大部分進行臨床試驗的CAR-T療法，是以CD19為靶標研發(fā)的，包括已經(jīng)在美國上市的兩款療法。

患者的癌細胞被全部清除，并不代表徹底治愈。琳琳的主治醫(yī)生、鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物細胞治療中心主任張毅接受《財經(jīng)》記者采訪時說，從2017年5月至今，他的團隊進行了十幾例CAR-T治療，90%以上達到了完全緩解，但有30%-40%的患者復發(fā)。盡管如此，CAR-T確為骨髓移植，創(chuàng)建了更好的窗口期?！坝行┻_到完全緩解階段的患者，我們建議進行骨髓移植?！?/p>

Kymriah和Yescarta，針對的是難治的、復發(fā)的患者，但目前仍不在一線治療手段之列。

臨床數(shù)據(jù)顯示，Kymriah在急性B細胞淋巴細胞白血病（ALL）難治人群中，三個月應答率為83%，一年應答率為79%。治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者的Yescarta，在注冊臨床試驗中，有51%的難治復發(fā)患者實現(xiàn)完全緩解，即腫瘤細胞全部被清除。雖然生存期是腫瘤臨床獲益的金標準，但FDA也認可客觀應答率（ORR）。

醫(yī)院大多把CAR-T療法，作為一個最后的選擇?！笆罩蔚牟∪耍歼M行了5次以上的化療，把體內(nèi)的骨髓破壞得差不多了，傳統(tǒng)手段很難出效果?！比f曉春說，“但凡傳統(tǒng)療法有效果，不會嘗試用CAR-T。”

CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數(shù)為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無法手術(shù)切除，化療是首選。

事實上，80%-90%的急性淋巴細胞性白血病兒童患者，不需要CAR-T治療，化療配合骨髓移植，便可能挽救他們的生命。

那些難治的、早期復發(fā)、多次復發(fā)，甚至在骨髓移植后復發(fā)的患者，以前只有10%的存活率，在CAR-T出現(xiàn)后，75%的患者存活1年以上，60%以上可以實現(xiàn)長期緩解。美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心教授大衛(wèi)·馬龍尼告訴《財經(jīng)》記者，“難以長期緩解的，可能是基因異常超出CD19的范圍?！?/p>

醫(yī)學界正在尋找其他靶點。其中，美國西雅圖兒童醫(yī)院，采用同時靶向CD19與CD22的CAR-T療法，研究顯示，這種雙靶向的療法，可以將ALL復發(fā)率降低50%。

還待攻破重重堡壘

當醫(yī)學界還對CAR-T謹慎探索時，嗅覺敏銳的投資和產(chǎn)業(yè)界已情緒高漲。1月22日，美國新基醫(yī)藥公司收購CAR-T研發(fā)公司JUNO;CFDA受理臨床申請到批準的三個月內(nèi)，南京傳奇的母公司金斯瑞生物科技（01548.HK）股價一路上升至超過2.7倍。

“沒想到能這么好，一下把人們的胃口吊得太高了”。萬曉春當頭澆一盆冷水，他告訴《財經(jīng)》記者，CAR-T正被“神化”，超越本身的能力，甚至出現(xiàn)“CAR-T能讓80%的癌癥在十年內(nèi)得到根治”的預估，“這種判斷太盲目了”。

CAR-T之所以能在血液瘤上大顯身手，得益于有好的靶點：CD19催生了數(shù)百個治療方案，CD20、CD122、CD38等突變抗原，也漸顯價值。

而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤上的應用，CAR-T療法尚無突破，原因是靶點難尋。實體瘤患者，在癌癥患者中占比超過96%?！霸趯嶓w瘤中選擇靶點，問題很大?！睆堃惴治?，實體瘤的異質(zhì)性，比引發(fā)血液瘤的B細胞復雜得多。

實體瘤的免疫抑制環(huán)境，也更難讓人“摸透”。比如，當CAR-T細胞到達腫瘤后，免疫抑制環(huán)境會建起“盾牌”，抑制回輸?shù)腡細胞;腫瘤細胞會策反T細胞，將其變成“幫兇”，無的放矢，失去作用。

“雖然是革命性的手段，但從臨床角度，并不是萬能的。”從事腫瘤臨床與研究30多年的張毅說，“對B細胞淋巴瘤的效果為30%-40%，目前對實體瘤沒有更好的效果?！?/p>

科學從未停止探索的腳步。Juno嘗試開發(fā)了一款靶向粘蛋白16的產(chǎn)品JCAR020，利用白介素-12來刺激T細胞，相關(guān)研究還在進行中。

現(xiàn)有療法在白血病、淋巴瘤方面的療效，一定程度上歸功于患者的遴選機制。在進行臨床試驗前，要根據(jù)嚴格的適應癥來篩選病人，不能擴展：患者不能有癌細胞廣泛轉(zhuǎn)移，尤其是腦部等部位嚴重轉(zhuǎn)移;沒有嚴重的感染;沒有嚴重的肝腎疾病;沒有嚴重的合并癥。

現(xiàn)實中的患者，難達如此“完美”。況且，即便是在精準設計的臨床試驗之下，研究者也將面臨棘手的問題——副作用與神經(jīng)毒性。

CAR-T作用的靶點CD19，不只表達在癌變的B細胞上，正常的B細胞上也有，當T細胞“大開殺戒”時，也會“誤傷”健康細胞，對人體帶來細胞因子釋放綜合征（CRS）。此外，CAR-T在人體內(nèi)快速增殖，會造成神經(jīng)損傷。

CRS與神經(jīng)毒性，一直困擾著CAR-T研發(fā)公司。美國凱特公司（Kite Pharma）與朱諾公司（JUNO Therapeutics）均出現(xiàn)過腦水腫死亡案例，后者還曾因多例死亡，終止了某款產(chǎn)品的臨床試驗。張毅經(jīng)手的某個患者，在細胞回輸后出現(xiàn)了嚴重的CRS，僅搶救就用去38萬元。

細胞因子風暴帶來的炎癥反應，為患者帶來困擾，可也驗證了CAR-T細胞正在產(chǎn)生效果;那些聲稱沒有炎癥的免疫療法，極有可能CAR-T并沒工作。

“現(xiàn)有的治療手段，可以控制CRS與毒性，一般不會發(fā)生致命后果?！睆堃惴治觯瑖鴥?nèi)也有死亡案例，發(fā)生在晚期、體質(zhì)比較差、有感染的、有廣泛腦轉(zhuǎn)移的患者身上，只是沒有案例報道、也沒發(fā)表學術(shù)論文。

最快2019年落地中國

中國癌癥患者何時能用上CAR-T技術(shù)？

有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國的路上：直接引進、獨立研發(fā)。

CAR-T領域的三家“戰(zhàn)斗機”是，諾華（Novatis）、朱諾和凱特。諾華的Kymriah、凱特的Yescarta已上市，朱諾的JCAR017也被看好。

國內(nèi)藥企復星醫(yī)藥和藥明康德，分別與凱特、朱諾成立合營公司，引進或開發(fā)獲批產(chǎn)品相同或相似結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。

不過，美國成熟的產(chǎn)品，進入中國市場，也要重新進行臨床試驗，“最起碼要證明不同人種間能夠試用，若考慮到工藝的轉(zhuǎn)移、車間的配備，首個上市的產(chǎn)品未必快于中國本土產(chǎn)品”。中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）原總裁卓永清對《財經(jīng)》記者分析。卓永清估計，中國市場最早2020年、甚至2019年便會有第一款CAR-T產(chǎn)品獲批。

中國本土企業(yè)力爭進入第一梯隊，加速自主研發(fā)努力實現(xiàn)彎道超車。美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（ClinicalTrials）顯示，中國企業(yè)登記的臨床試驗為158個，只比美國少7個。國內(nèi)臨床審批正在加速：據(jù)不完全統(tǒng)計，CFDA目前受理了約14個CAR-T細胞治療臨床申請。

CFDA為臨床審批降低了門檻。2017年12月發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》規(guī)定：利用已有人體試驗數(shù)據(jù)，或可免除動物試驗;不同程度接受非注冊臨床試驗數(shù)據(jù)，但需滿足申報注冊臨床數(shù)據(jù)要求;以兩個階段臨床試驗代替?zhèn)鹘y(tǒng)三期臨床，鼓勵主動與CDE保持溝通確保方案設計合理性。

CAR-T帶來的收益，對于企業(yè)極具誘惑。高昂的費用，則讓絕大多數(shù)患者止步。Yescarta在獲批后的兩個月內(nèi)，在美國只有5例患者獲得治療，超過200人在等待。

貴有貴的理由。博雅控股集團董事長許曉椿告訴《財經(jīng)》記者，在目前的CAR-T細胞生產(chǎn)工藝中，僅在提取白細胞與T細胞兩個環(huán)節(jié)，就要占用整個GMP生產(chǎn)線幾天的時間，其間還會損失大部分細胞，這使得成本居高難下。

上市的產(chǎn)品，成本都在10萬美元以上。“即使在美國發(fā)達的醫(yī)療保險下，如此昂貴的藥物，也難有可持續(xù)發(fā)展性。”許曉椿說，“全自動化的生產(chǎn)工藝，可擺脫對人工的依賴，減少細胞的浪費，縮短培養(yǎng)時間?！?/p>

在CAR-T細胞制備階段，國內(nèi)絕大多數(shù)臨床試驗采用的是病毒轉(zhuǎn)染，國外已經(jīng)有新的手段誕生。

美國MD安德森癌癥中心使用的“睡美人”系統(tǒng)，對人類T細胞進行工程化操作來表達嵌合的抗原受體（CARs），CARs就可以重新定向T細胞的“殺戮”機器，旨在開發(fā)抵御侵襲性曲霉屬真菌引發(fā)的致命性感染。他們相信“睡美人”可滿足未來對低成本和更高基因編輯能力的需求。

在國內(nèi)，琳琳在臨床試驗中接受的治療，所有費用都由產(chǎn)品開發(fā)公司來承擔，約60萬元以上。在張毅看來，中國的大多數(shù)CAR-T試驗都是由機構(gòu)或醫(yī)院主導的，業(yè)務參與主要是提供技術(shù)支持或病毒載體，“鼓勵國內(nèi)企業(yè)參與CAR-T療法，是產(chǎn)業(yè)化的最有效途徑”。

為保證安全、有效性，國內(nèi)試驗中用的設備、試劑大多是進口的。萬曉春舉例說，進口的磁珠價值7萬多元，血清培養(yǎng)基一瓶要五六千元，“一味地降低成本，并不利于行業(yè)發(fā)展”。

如果能像抗體藥物那樣，CAR-T或許能有更大的降價空間。30年前，抗體藥物“出生”之時，生產(chǎn)一克單克隆抗體要花幾千美元，細胞株、培養(yǎng)基等各方面技術(shù)的發(fā)展，助推成本的下降。如今，一克單克隆抗體的成本已經(jīng)降至100美元到200美元。

“自動化并非降價的靈丹?！比f曉春持有不同看法。他認為，CAR-T技術(shù)的研發(fā)費用，必須逐步消化，“強行壓價的話，技術(shù)無法生存，最后買單的還是患者”。