白亞杰, 朱翠敏, 李　琛, 劉秀芬

(滄州市中心醫(yī)院兒內(nèi)科, 河北 滄州061000)

腎病綜合征是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為臨床表現(xiàn)的臨床癥候群，其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)槟I小球選擇性濾過(guò)屏障破壞，大量大中分子蛋白隨尿液流出。腎病綜合征患者存在抗凝因子流失增加和促凝物質(zhì)合成增多，導(dǎo)致抗凝-凝血平衡失調(diào)，患者常伴有血栓、高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)的強(qiáng)度與低蛋白血癥嚴(yán)重程度呈正比，血栓性疾病已成為兒童腎病綜合征的第二大死亡原因，發(fā)病率為1.8%～4.4%[1]。激素是治療小兒腎病綜合征的基礎(chǔ)藥物，90%～95%的微小病變型腎病綜合征患兒對(duì)激素敏感，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用激素會(huì)加重血液高凝狀態(tài)，臨床常在激素治療的基礎(chǔ)上加用抗凝治療[2]。低分子肝素以抗Xa因子為主，具有抗凝、抗栓、抗纖溶作用，可改善腎病綜合征患者繼發(fā)的高凝狀態(tài)，但其應(yīng)用的劑量尚未形成統(tǒng)一共識(shí)。本研究旨在通過(guò)對(duì)腎病綜合征患兒采用低劑量和高劑量低分子肝素治療，探討小兒腎病綜合征低分子肝素治療的優(yōu)選劑量，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2015年1月至2016年12月在滄州市中心醫(yī)院住院接受治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒46例作為研究對(duì)象。

入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查符合原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡2～14歲，性別不限；入院前未接受激素治療；具有以下二種或以上指標(biāo)異常：D-二聚體(D-dimer, D-D)>0.5mg/L，纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)>4g/L，血小板計(jì)數(shù)(platelet, PLT)>300×109/L，部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)<10s；患兒家長(zhǎng)對(duì)研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝臟疾病、自身免疫性疾病、凝血機(jī)能障礙者；狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等所致繼發(fā)性腎病綜合征者；存在激素或低分子肝素應(yīng)用禁忌者；先天性腎臟病、先天性心臟病、心力衰竭者；合并嚴(yán)重感染者；精神疾病者；未取得知情同意書者。

1.2病例分組

根據(jù)治療方法不同，將入選患兒分為治低劑量組(潑尼松+低劑量低分子肝素治療，23例)和高劑量組(潑尼松+高分子低分子肝素治療，23例)。

1.3研究方法

常規(guī)治療：入院后給予利尿、降壓、抗感染、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂治療，同時(shí)給予潑尼松晨起頓服，初始劑量2mg·kg-1·d-1，每日最大劑量≤60mg，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后2周，足量4周后減量，改為隔日頓服，服用4周后逐漸減少潑尼松用量，直至停藥。

低劑量組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用低分子肝素鈉50～100IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周為1個(gè)療程。

高劑量組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用低分子肝素鈉120～150IU·kg-1·d-1皮下注射，每12h一次，2周為1個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

①觀察兩組治療前和1個(gè)療程后24h尿蛋白、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素氮(usea nitrogen, BUN)、血肌肝清除率(creatinine clearance rate, Ccr)、白蛋白(albumin, ALB)水平。②觀察兩組治療前和1個(gè)療程后患兒PLT、D-D、 FIB、APTT和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)。③觀察兩組治療期間的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0對(duì)觀察數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±S)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料比較

兩組患兒一般資料無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組患兒一般資料(χ±S)

Table 1General data of children in two groups(χ±S)

一般資料低劑量組(n=23)高劑量組(n=23)t/χ2P性別(n)　男13(56．52)16(69．57)0．8390．359　女10(43．48)7(30．43)年齡(歲)6．58±2．366．85±2．490．2950．769病程(月)10．35±6．8210．19±5．850．4210．675分型　單純型腎病17(73．91)19(82．61)0．5110．474　腎炎型腎病6(26．09)4(17．39)

2.2腎功能相關(guān)指標(biāo)和白蛋白

兩組治療前SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白、ALB水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后SCr、BUN、24h尿蛋白水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，Ccr、ALB水平與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且兩組治療后SCr、BUN、24h尿蛋白、Ccr、ALB水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2　　兩組患兒腎功能相關(guān)指標(biāo)和白蛋白比較(χ±S)

2.3凝血指標(biāo)

兩組治療前PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后ATⅡ、APTT、PT水平與治療前相比較均顯著升高(P>0.05)，D-D、FIB水平與治療前相比較顯著降低(P<0.05)，PLT水平與治療前相比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組治療后PLT、D-D、FIB、APTT、PT水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3　　兩組患兒凝血指標(biāo)比較(χ±S)

2.4兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患兒治療期間未發(fā)生內(nèi)臟出血、靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

Table 4 Comparison of the incidence of complications in children between two groups[n(%)]

組別例數(shù)(n)皮疹皮下出血瘀斑發(fā)生率低劑量組231(4．35)001(4．35)高劑量組232(8．70)3(13．04)1(4．35)6(26．09)χ24．214P0．040

3討論

3.1腎病綜合征血液高凝狀態(tài)的機(jī)制

腎病綜合征患兒常伴有血液高凝狀態(tài)和血栓，其主要發(fā)生機(jī)制是[4]：①腎小球基底膜通透性增加，大量蛋白丟失，抗凝因子和纖溶分子等蛋白分子隨尿液丟失，凝血因子分子量大，不易隨尿液丟失，血液中抗凝因子水平降低；②低蛋白血癥時(shí)，肝臟合成蛋白質(zhì)代償性增加，凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等合成明顯增加，血液中凝血因子水平增加；③尿蛋白丟失，血漿滲透壓降低，大量液體進(jìn)入組織間隙，血液濃縮，加之高血脂癥，均可增加血液黏度，加重高凝狀態(tài)；④治療過(guò)程中利尿劑、糖皮質(zhì)激素等藥物均可加重患兒的血液高凝狀態(tài)。血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致腎小球內(nèi)凝血和微血栓形成，造成腎臟局部缺血，加重腎臟損害，是腎病綜合征進(jìn)展為終末期腎病的重要因素。糖皮質(zhì)激素可快速控制炎癥反應(yīng)改善腎小球基底膜的通透性，是治療腎病綜合征的基礎(chǔ)藥物之一，血液高凝狀態(tài)下腎毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成影響糖皮質(zhì)激素的治療效果。因此對(duì)腎病綜合征患兒治療的同時(shí)應(yīng)注重糾正其血液高凝狀態(tài)。

3.2低分子肝素鈣在腎病綜合征中的應(yīng)用效果

低分子肝素是經(jīng)化學(xué)解聚或酶解聚生成的含有大量負(fù)電荷的肝素片段，可特異性作用于凝血因子Xa，具有較強(qiáng)的抗血栓作用，降低了出血的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，低分子肝素治療腎病綜合征尚有以下作用[5]：低分子肝素可激活蛋白脂酶，降低甘油三酯，增加膽固醇從膽汁排泄，降低高脂血癥；抑制白細(xì)胞的炎性反應(yīng)，減少血管內(nèi)皮損傷；補(bǔ)充修復(fù)腎小球基膜所缺乏的負(fù)電荷，減少大分子蛋白的漏出，保護(hù)腎功能。萬(wàn)紅等[6]、宋偉幫等[7]在激素治療的基礎(chǔ)上給予原發(fā)性腎病征患兒低分子肝素鈉120～150IU·kg-1·d-1治療，治療4周后患兒D-D、FIB、24h尿蛋白、ALB水平顯著低于對(duì)照組。周平等[8]則在激素治療的基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈉50～100IU·kg-1·d-1治療，治療4周后患兒SCr、BUN、24h尿蛋白定量均較對(duì)照組顯著改善。綜合各研究報(bào)道，在激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素可使腎病綜合征患兒獲益已經(jīng)得到認(rèn)可，但低分子肝素的給藥劑量尚未形成共識(shí)。

3.3不同劑量低分子肝素鈣的臨床效果和安全性

本研究對(duì)兩組腎病綜合征患兒在潑尼松治療的基礎(chǔ)上，分別在采用50～100IU·kg-1·d-1的低劑量和120～150IU·kg-1·d-1的高劑量低分子肝素進(jìn)行治療，進(jìn)一步探討不同劑量低分子肝素在小兒腎病綜合征治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果顯示，兩組治療后SCr、BUN、Ccr、24h尿蛋白定量、ALB、D-D、FIB、APTT、PT均較治療前顯著改善，且兩組治療前、后上述指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示，兩種劑量低分子肝素聯(lián)合潑尼松治療小兒腎病綜合征臨床效果無(wú)明顯差異。本研究結(jié)果顯示，高劑量組并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于低劑量組，提示高劑量低分子肝素可增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，兩種劑量低分子肝素聯(lián)合潑尼松治療小兒腎病綜合征臨床效果無(wú)差異，但低劑量組具有更低的并發(fā)癥發(fā)生率，建議臨床采用低劑量低分子肝素聯(lián)合潑尼松的方案。

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