田亮　郭楠　苗志剛　郭效忠　張楠　彭寧寧　苗玉　張榮菊

摘 要：目的 研究E盒結(jié)合鋅指蛋白1和叉頭框家族蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)，并探討其表達(dá)對非小細(xì)胞肺癌浸潤、轉(zhuǎn)移的影響。方法 收集2013年6月～2015年6月滄州市中心醫(yī)院手術(shù)切除的130組非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織和癌旁正常組織，免疫組織化學(xué)法和免疫印跡法檢測E盒結(jié)合鋅指蛋白1和叉頭框家族蛋白蛋白的表達(dá)，分析E盒結(jié)合鋅指蛋白1和叉頭框家族蛋白與非小細(xì)胞肺癌臨床資料的關(guān)系。結(jié)果 腫瘤組織E盒結(jié)合鋅指蛋白1蛋白表達(dá)顯著高于癌旁正常組織（P<0.05），而叉頭框家族蛋白蛋白表達(dá)顯著低于癌旁正常組織（P<0.05）；E盒結(jié)合鋅指蛋白1和叉頭框家族蛋白蛋白表達(dá)均與腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移以及TNM分期顯著相關(guān)（P<0.05）；在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者中，E盒結(jié)合鋅指蛋白1蛋白表達(dá)顯著升高（P<0.05），叉頭框家族蛋白蛋白表達(dá)顯著降低（P<0.05）；高表達(dá)E盒結(jié)合鋅指蛋白1或者低表達(dá)叉頭框家族蛋白的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后2年生存率顯著降低。結(jié)論 E盒結(jié)合鋅指蛋白1在非小細(xì)胞肺癌組織中高表達(dá)，叉頭框家族蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中低表達(dá)，兩者協(xié)同促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌浸潤轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞：FoxO3a；ZEB1；非小細(xì)胞肺癌；浸潤；轉(zhuǎn)移

中圖分類號：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.006

文章編號：1006-1959（2018）03-0016-05

Abstract：Objective To study the expression of zinc finger E binding protein 1 and forkhead box family proteins in non small cell lung cancer，and to investigate the expression of non small cell lung cancer， metastasis.Methods From June 2013 to June 2015，130 groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）tumor tissues and adjacent normal tissues were collected from Cangzhou central hospital. Immunohistochemistry and western blotting were used to detect the expression of E-box binding zinc finger protein 1 and fork frame family protein.To analyze the relationship between E-box binding zinc finger protein 1 and fork box family protein and clinical data of non-small cell lung cancer.Results The expression of E-box binding zinc finger protein-1 protein in tumor tissues was significantly higher than that in adjacent normal tissues（P<0.05），while the protein expression of fork box family protein was significantly lower than that in adjacent normal tissues（P<0.05）.The expression of E-box binding zinc finger protein 1 and fork box family protein were significantly correlated with tumor size，differentiation，lymph node metastasis，distal metastasis and TNM stage（P<0.05）.In non-small cell lung cancer patients with lymph node metastasis or distant metastasis，the expression of E-box combined with zinc finger protein 1 （P<0.05）and protein of fork-framed family protein decreased significantly（P<0.05）.High expression patients with non-small-cell lung cancer with E-box combined with zinc finger protein 1 or with low expression of fork-frame family protein had a significantly lower 2-year postoperative survival rate.Conclusion The E-box combined with zinc finger protein 1 is highly expressed in non-small cell lung cancer tissues，and the forkhead box family protein is low expressed in non-small cell lung cancer tissues.Both of them can promote the invasion and metastasis of non-small cell lung cancer.

Key words：FoxO3a；ZEB1；Non-small cell lung cancer；Invasion；Metastasis

肺癌是我國最常見的腫瘤和致死病因，超過80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），按組織學(xué)分類，主要包括腺癌，鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞肺癌[1]。研究表明，超過90%NSCLC患者死于轉(zhuǎn)移，但目前NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移啟動的分子機(jī)制尚不明確[2]。有研究指出[3]，由連接緊密、具有細(xì)胞極性的上皮細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化為組織松散、缺乏細(xì)胞連接和細(xì)胞極性的間質(zhì)細(xì)胞過程——上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT），使癌細(xì)胞獲得侵襲遷移能力，是轉(zhuǎn)移的先決條件。因此研究EMT相關(guān)蛋白在NSCLC組織中的表達(dá)，將有助于揭示NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移啟動的分子機(jī)制。目前研究證實(shí)，E盒結(jié)合鋅指蛋白1（ZEB1）和叉頭框家族蛋白（FoxO3a）蛋白異常表達(dá)均與腫瘤的浸潤遷移有關(guān)[4，5]，但關(guān)于ZEB1和FOXO3a在NSCLC組織表達(dá)相關(guān)性研究還較少，本文通過免疫組織化學(xué)及免疫印跡方法檢測ZEB1和FoxO3a蛋白在NSCLC組織中的表達(dá)，分析其表達(dá)與臨床病理資料的關(guān)系，探討NSCLC組織中ZEB1和FoxO3a表達(dá)的相關(guān)性及其對NSCLC浸潤轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響，為揭示NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移啟動分子機(jī)制提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 收集2013年6月～2015年6月滄州市中心醫(yī)院標(biāo)本130例，術(shù)前所有患者均未進(jìn)行化療或放療。所有程序經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。非上皮源性腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤，大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌不在研究之列。所有病例均經(jīng)三位高年資醫(yī)師按WHO肺癌分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)診[6]。其中鱗狀細(xì)胞癌38例，腺癌92例，男性79例，女性51例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移80例，未轉(zhuǎn)移50例，腫瘤分期參照第8版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）[7]，I/II期88例，III期42例。每例患者包括腫瘤組織和癌旁正常組織（距離>5cm），其中每例均預(yù)留新鮮組織凍存于液氮中。

1.2主要試劑與儀器 FoxO3a兔多克隆抗體、ZEB1兔多克隆抗體和羊抗兔多克隆抗體（Abcam）；10XPBS（Hyclone，美國）；組織總蛋白提取試劑盒，雙色紅外激光成像系統(tǒng)（LICOR， 美國）。

1.3方法

1.3.1免疫組織化學(xué)方法檢測ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá) 標(biāo)本經(jīng)常規(guī)10%福爾馬林固定液固定，石蠟包埋，HE染色，挑選合適蠟塊，4 μm厚度白片，免疫組化采用SP法，PBS代替一抗作為陰性對照。Fox3a定位于細(xì)胞核，ZEB1定位于細(xì)胞核和細(xì)胞漿，免疫組化判定參照Yueming Zhang[8]等人標(biāo)準(zhǔn)：按陽性細(xì)胞率判斷，<25%=0分，25%-75%=1分，>75%=2分；按染色強(qiáng)度判斷，缺失（無色）=0分，弱（淡黃色）=1分，中度（棕黃色）=2分，強(qiáng)（棕褐色）=3分；以陽性細(xì)胞率評分和染色強(qiáng)度評分之積A≥4判定為高表達(dá)，<3判定為低表達(dá)。

1.3.2免疫印跡法檢測ZEB1和FoxO3a蛋白 將凍存于液氮的組織標(biāo)本取出，參照購買的組織總蛋白提取試劑盒說明書提取組織總蛋白，測定總蛋白濃度后，依次經(jīng)SDS-PAGE5%脫脂牛奶封閉、FoxO3a或ZEB1或GAPDH一抗孵育、羊抗兔二抗孵育等實(shí)驗(yàn)步驟后顯色，以目的蛋白條帶灰度值/GAPDH蛋白條帶灰度值表征目的蛋白的相對表達(dá)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS20.0軟件包對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料（%）表示，組間比較χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較t檢驗(yàn)，Pearson法分析兩指標(biāo)間的相關(guān)性，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1免疫組化檢測ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá) 130例NSCLC腫瘤組織和癌旁正常組織進(jìn)行免疫組化染色并進(jìn)行評分，結(jié)果顯示：①ZEB1蛋白在腫瘤組織中高表達(dá)83例、低表達(dá)47例，免疫組化評分（4.02±1.56）分；ZEB1蛋白在癌旁正常組織全部呈低表達(dá)，免疫組化評分（0.94±0.78）分；②FoxO3a蛋白在腫瘤組織中高表達(dá)55例、低表達(dá)75例，免疫組化評分（2.69±1.79）分；FoxO3a蛋白在癌旁正常組織全部呈高表達(dá)，免疫組化評分為（4.97±1.00）分。

2.2 ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)與NSCLC患者臨床資料的關(guān)系 130例NSCLC患者中ZEB1蛋白高表達(dá)83例，低表達(dá)47例，分析ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)與NSCLC臨床資料間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)均與NSCLC患者性別、年齡和臨床分型無關(guān)（P>0.05），而均與腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分期顯著相關(guān)（P<0.05），見表1。

2.3 ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)與NSCLC轉(zhuǎn)移的關(guān)系 130例NSCLC患者中，80例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，50例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，免疫組化結(jié)果顯示：ZEB1蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者腫瘤組織評分為（4.39±1.35）分，顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移（3.42±1.70）分評分（P<0.05）；FoxO3a蛋白蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者腫瘤組織評分為（2.44±1.57）分，顯著低于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移評分（3.10±2.04）分（P<0.05）。免疫印跡檢測結(jié)果顯示：ZEB1蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者腫瘤組織相對表達(dá)量為（1.47±0.32），顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移（0.62±0.13）（P<0.05）；FoxO3a蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者腫瘤組織相對表達(dá)量為（0.10±0.02），顯著低于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移（0.81±0.14）（P<0.05），見圖1。

2.4 ZEB1和FoxO3a表達(dá)與NSCLC臨床預(yù)后的關(guān)系 130例NSCLC患者術(shù)后進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果顯示：ZEB1高表達(dá)NSCLC患者術(shù)后2年生存率為48.19%，低于低表達(dá)患者65.96%術(shù)后2年生存率（P<0.05），見圖2；FoxO3a低表達(dá)NSCLC患者術(shù)后2年生存率為52.00%，低于低表達(dá)患者60.00%術(shù)后2年生存率（P<0.05），見圖3。

2.5 NSCLC組織ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)的相關(guān)性 通過免疫組化法和免疫印跡法分別檢測130例NSCLC腫瘤組織ZEB1和FoxO3a蛋白表達(dá)情況：同一NSCLC患者腫瘤組織ZEB1蛋白表達(dá)越高，則FoxO3a蛋白表達(dá)越低。

3討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素調(diào)控、十分復(fù)雜的生物學(xué)過程，其中，EMT過程是腫瘤細(xì)胞獲得侵襲遷移能力的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，獲得EMT特征的腫瘤細(xì)胞與化學(xué)藥物抵抗有關(guān)，是標(biāo)準(zhǔn)化療治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個因素。絕大多數(shù)NSCLC肺癌患者確診時很晚，往往已出現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移，大約2/3的患者失去根治性手術(shù)的機(jī)會，預(yù)后差。因此，研究NSCLC細(xì)胞侵襲/遷移分子機(jī)制，不僅為NSCLC靶向性藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)，而且將有助于準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后。

ZEB1又稱為TCF8或δEF1， 位于人類10號染色體短臂上，是一種胚胎早期發(fā)育所必須的轉(zhuǎn)錄因子。ZEB1可抑制上皮型標(biāo)志物E-cadherin等的表達(dá)，是EMT過程中關(guān)鍵性誘導(dǎo)基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向具有高侵襲和遷移能力的間質(zhì)表型轉(zhuǎn)變[4]。近期多項(xiàng)研究指出，ZEB1蛋白在乳腺癌[5]、甲狀腺癌[10]、卵巢癌[11]以及肺癌[12]中均呈現(xiàn)高表達(dá)，并且癌細(xì)胞中高表達(dá)ZEB1可驅(qū)動EMT，進(jìn)而賦予或增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲/遷移能力。仲樓等人[14]采用RT-PCR和Western Blotting方法檢測肺鱗狀細(xì)胞癌組織和腫瘤細(xì)胞株中ZEB1mRNA和蛋白的表達(dá)情況，ZEB1在肺鱗狀細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)變化與肺鱗狀細(xì)胞癌的病理特征密切相關(guān)；提示ZEB1在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本研究結(jié)果相似，ZEB1蛋白在NSCLC組織中呈高表達(dá)，進(jìn)一步分析ZEB1蛋白表達(dá)與NSCLC患者臨床資料關(guān)系發(fā)現(xiàn)，ZEB1蛋白與腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移以及TNM分期顯著相關(guān)，并且在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中表達(dá)更高。E-cadherin蛋白具有細(xì)胞間以及細(xì)胞與基底膜相互吸附的作用，作為EMT過程中的上皮標(biāo)志物，E-cadherin蛋白具有抑制腫瘤細(xì)胞遷移的作用，當(dāng)E-cadherin蛋白表達(dá)減少，則預(yù)示著腫瘤細(xì)胞的遷移以及侵襲能力得到增強(qiáng)[13]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)[4，14]，ZEB1蛋白不僅可以通過與轉(zhuǎn)錄因子Slug結(jié)合，而且還可以被癌基因或者micro-RNA等上調(diào)表達(dá)而抑制E-cadherin蛋白的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT。

當(dāng)前， FoxO3a之一是最近深入研究的關(guān)鍵蛋白，是一個抑癌基因，也是調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能不可缺少的轉(zhuǎn)錄因子，研究證實(shí)在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)缺失表達(dá)。近幾年，F(xiàn)oxO3a與腫瘤EMT相關(guān)研究逐漸被人們重視，發(fā)現(xiàn)其通過對相關(guān)通路的抑制而對EMT過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。Ni D等[15]在透明細(xì)胞癌細(xì)胞株中研究發(fā)現(xiàn)，缺失表達(dá)FoxO3a可以通過上調(diào)SNAIL1蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞EMT，進(jìn)而在體內(nèi)外促進(jìn)腎癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；Belguise K等[16]在乳腺癌中的研究指出，F(xiàn)oxO3a可以通過激活ERα信號抑制乳腺癌細(xì)胞浸潤。而在肺癌中，Cheng CW等人[17]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a可以通過抑制HIF-1α激活的EMT而阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移。所以FoxO3a在NSCLC中低表達(dá)的可能是NSCLC浸潤遷移的促進(jìn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a蛋白在NSCLC組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，并且其表達(dá)與NSCLC腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期顯著相關(guān)。

ZEB1蛋白高表達(dá)和FoxO3a蛋白低表達(dá)均通過增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的侵襲遷移能力而促進(jìn)NSCLC疾病進(jìn)展，本研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者腫瘤組織ZEB1蛋白表達(dá)越高，則FoxO3a蛋白表達(dá)越低。雖然，目前關(guān)于FoxO3a與ZEB1在腫瘤組織中的相互作用機(jī)制還未被揭示，但是相關(guān)研究證實(shí)，PI3K/AKT不僅可以通過與SHP-2蛋白結(jié)合以驅(qū)動膠質(zhì)瘤PDGFRα介導(dǎo)的ZEB1-miR-200反饋環(huán)[18]，還可以通過靶向調(diào)控GSK3β/β-catenin信號通路的傳導(dǎo)，以控制ZEB1基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞角蛋白、波形蛋白和MMP2的表達(dá)[19]。同時，miR-200c通過PI3K/Akt信號通路和靶向ZEB1增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對吉非替尼的敏感性，并誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡[20]。而FoxO3a作為PI3K/AKT信號通路下游關(guān)鍵效應(yīng)蛋白也可能參與腫瘤細(xì)胞ZEB1基因表達(dá)調(diào)控。

綜上所述，在非小細(xì)胞肺癌組織中FoxO3a低表達(dá)和ZEB1高表達(dá)可能通過PI3K/AKT信號通路的介導(dǎo)協(xié)同增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞侵襲/遷移能力而促進(jìn)NSCLC浸潤/遷移。

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收稿日期：2017-11-10；修回日期：2017-11-13

編輯/李樺