余珊珊 祝云龍 王 梅 徐建剛

阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進行性不可逆的記憶力減退、認知功能障礙等癥狀為主要臨床特征，是引起老年癡呆最常見的原因。近年來，AD患者的精神行為癥狀（behavior and psychological symptoms of dementia，BPSD）及其治療成為研究的熱點內(nèi)容之一。目前，臨床治療BPSD多選用膽堿酯酶抑制劑，在改善患者認知功能和生活能力方面具有比較肯定的療效[1]。在臨床實踐中，筆者使用復方海蛇膠囊（reinhartdt and sea cucumber capsule，RSC） 輔助治療AD早發(fā)型癡呆的精神行為癥狀，獲得滿意的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年1月—2016年12月在本院老年精神科選取AD早發(fā)型癡呆患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組60例，男39例，女21例，年齡 52～67 歲，平均（61.3±4.3）歲；病程 0.5～5.5 年，平均（2.3±0.9）年。對照組 60例，男 41例，女 19例，年齡 51～65 歲，平均（60.8±4.0）歲；病程 0.6～5.2 年，平均（2.1±0.7）年。兩組患者性別構成、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查并獲得批件，所有受試者的家屬均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組阿爾茨海默病患者治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog、CDR評分比較（分，±s）

表1 兩組阿爾茨海默病患者治療前后MMSE、ADL、ADAS-Cog、CDR評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.05；MMSE：簡易精神狀態(tài)評定表；ADAS-Cog：認知次級量表；ADL：日常生活能力量表；CDR：癡呆程度評定量表

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1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）符合國際疾病分類-10（ICD-10）關于 AD 的診斷標準[2]；（2）符合美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）關于早發(fā)型癡呆的診斷標準[3]；（3）Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）評分≤4分；（4）視、聽力及精神狀態(tài)允許完成神經(jīng)心理學測試；（5）病程＞6個月。排除標準：（1）血管性癡呆、腦梗死、意識障礙、伴有可能影響精神行為的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如嚴重的帕金森?。?；（2）存在視、聽力障礙等影響認知功能評估的其他疾??；（3）感染、中毒以及代謝病因引起的癡呆，嚴重的心、肝、腎功能損害，惡性腫瘤，其他嚴重的內(nèi)外科疾病，如嚴重的肢體活動障礙；（4）海產(chǎn)品等過敏體質(zhì)者。剔除標準：（1）患者退出研究或失訪；（2）未遵醫(yī)囑治療；（3）資料不全，影響指標評價。

2 治療方法

對照組在健康宣教與指導（包括適當飲食、足夠的睡眠和適量的活動等），給予促神經(jīng)代謝、改善腦血液循環(huán)及氧合作用藥物治療的基礎上，給予鹽酸多奈哌齊（商品名：安理申，規(guī)格：5mg/片）口服治療，1次5mg，1天1次，睡前服用（若患者存在嚴重的失眠，亦可改為晨起頓服）；服用1個月后，將劑量改為1天10mg，繼續(xù)服藥2個月。治療期間，禁用其他膽堿酯酶抑制劑及促智藥。觀察組在對照組的基礎上，輔以RSC（商品名：喜恩開，規(guī)格：0.3g/粒）口服治療，1次3粒，1天3次，維持治療3個月。

評價指標：（1）量表評分。于治療前、治療3個月后，由經(jīng)統(tǒng)一培訓的非研究組心理測驗醫(yī)師對患者進行如下量表評分：①認知功能：采用簡易精神狀態(tài)評定表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、認知次級量表（ADAS-Cog）[4]評價患者的認知功能，MMSE評定表包括定向力、瞬時記憶、注意力、短時記憶、語言和視空間覺6個因子項，滿分30分，評分越高表示認知功能愈好。②生活質(zhì)量：采用日常生活能力量表（ADL）[5]評價患者的生活質(zhì)量。③臨床療效：采用癡呆程度評定量表（CDR）[6]評定臨床療效。（2）不良反應。采用副反應量表（TESS）[7]評定治療過程中的不良反應。治療前、治療3個月后檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖情況。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，均進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，兩變量組間比較采用獨立樣本t檢驗，TESS評分比較采用Wilcoxon檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 治療結果

3.1 量表評分 研究期間，對照組2例患者退出研究、2例患者未遵醫(yī)囑治療、1例患者資料不全；觀察組2例患者退出研究、1例患者未遵醫(yī)囑治療，均計為脫落或剔除患者。觀察組與對照組有效受試者分別為57例、55例。治療前，兩組MMSE、ADL、ADASCog、CDR評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=0.00～0.39，P＞0.05）。治療 3 個月后，兩組 MMSE 評分均增加，ADAScog、ADL、CDR 評分均降低（t=3.87～6.23，P＜0.05或P＜0.01）；且觀察組MMSE評分高于對照組，ADAScog、ADL、CDR 評分均低于對照組（t=3.26～4.98，P＜0.05），見表 1。

3.2 不良反應 治療過程中，對照組出現(xiàn)的不良反應有頭暈3例、頭痛1例、惡心2例、嘔吐1例、乏力思睡2例、腹瀉l例；觀察組出現(xiàn)的不良反應有頭暈3例、頭痛1例、惡心4例、嘔吐1例、乏力1例、皮膚瘙癢1例。上述不良反應均為暫時性，均未予特殊處理，6～12h內(nèi)癥狀緩解，未影響后續(xù)治療。治療3個月后，兩組患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能、心電圖等較治療前無明顯變化。兩組各時點TESS總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Z=0.09～0.23，P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者各時點TESS總分比較（分，±s）

表2 兩組患者各時點TESS總分比較（分，±s）

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4 討論

AD早發(fā)型癡呆患者的核心癥狀不僅表現(xiàn)為認知功能障礙，還常伴有輕重不等的行為紊亂和精神癥狀，Ballard[8]研究顯示，伴有BPSD的比例可高達83.3%，且幻覺、妄想癥狀的出現(xiàn)率較高。截至目前，關于AD的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，國內(nèi)外學者提出了多種假說[9-10]試圖闡釋其機制，其中以膽堿能假說認可度較高，該假說認為AD患者的膽堿能神經(jīng)元出現(xiàn)了選擇性退行性病變。因此，目前西醫(yī)治療包括伴有BPSD的AD患者多采用擬膽堿治療，以促進和維持殘存的膽堿能神經(jīng)元的功能[1]。本研究兩組均所采用的鹽酸多奈哌齊是一種高度特異、可逆的腦內(nèi)乙酰膽堿脂酶（AchE）抑制劑，對腦內(nèi)AchE具有極強的親和力，通過抑制腦內(nèi)AchE活性，增加突觸間隙中Ach濃度[10]，延長Ach持續(xù)作用時間而改善患者的神經(jīng)功能性障礙，提高記憶能力，改善認知功能。此外，鹽酸多奈哌齊在外周組織幾乎無抑制作用，外周不良反應較少，因此該藥物是目前臨床治療AD患者的一線藥物，文獻[1]報道其對AD早發(fā)型癡呆也具有較好的療效。

本研究觀察組輔助治療所采用的RSC是我國自主研發(fā)的一種腦神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物，是從海洋生物（南海半環(huán)海蛇、玉足海參）及石菖蒲、遠志中提取所得，每粒含海蛇酶介提取物224mg，海參酶提取物56mg，主要用于治療和改善老年患者的記憶和辨別能力[11]。藥理研究[12]表明，RSC可直接透過血腦屏障進入損傷的大腦神經(jīng)元，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免于遭受氧自由基、6-羥基多巴胺等有害物質(zhì)的損傷，此外還通過調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進突觸形成，誘導神經(jīng)元的分化，起到修復大腦黑質(zhì)中受損變性的多巴胺神經(jīng)元，使其恢復原有的功能，釋放足夠量的多巴胺（DA），保持大腦內(nèi)DA和Ach的平衡。動物實驗[13-14]表明，RSC可顯著改善老年大鼠和小鼠的記憶與辨別能力，分析其機制可能與改善神經(jīng)元功能、增加Ach、降低腦組織谷氨酸含量，以及改善自由基代謝及促進微循環(huán)、降低血液黏稠度、改善細胞功能等有關。

本研究結果顯示，兩組患者經(jīng)過一段時間的治療，在認知功能、癡呆程度、生活質(zhì)量等方面均獲得不同程度的改善。但在改善患者的認知功能、癡呆程度、生活質(zhì)量等方面，觀察組具有更佳的臨床效果（P＜0.01），這與類似研究[11，15]的結果一致。盡管觀察組增加了RSC，但并未增加不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，復方海蛇膠囊輔治阿爾茨海默病早發(fā)型癡呆精神行為癥狀具有較好的臨床效果，顯著改善了患者的認知功能、癡呆程度和生活質(zhì)量，優(yōu)于單純使用鹽酸多奈哌齊的治療效果，且具有較高的安全性，這對于伴有精神行為癥狀的AD早發(fā)型癡呆患者的臨床治療具有一定的借鑒意義和參考價值。

［1］楊紅，朱德生.鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆的療效研究［J］.中國全科醫(yī)學，2013，16（8）：853-856.

［2］孟群，劉愛民.ICD-10應用指導手冊［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2016：67-68.

［3］ Sepehry AA，Lee PE，Hsiung GR，et al.The 2002 NIMH Provisional Diagnostic Criteria for Depression of Alzheimer's Disease（PDC-dAD）：Gauging their Validity over a Decade Late［rJ］.J Alzheimers Dis，2017，58（2）：449-462.

［4］ Fava A，Colica C，Plastino M，et al.Cognitive impairment is correlated with insulin resistance degree：the"PA-NICO-study"［J］.Metab Brain Dis，2017，32（3）：799-810.

［5］翁映虹，黃堅紅.阿爾茨海默病評定量表-認知部分中文版與日常生活能力量表評價血管性癡呆的信度與效度［J］.中國老年學雜志，2014，34（7）：1751-1753.

［6］陳辛茹，寧玉萍，施海姍，等.麻痹性癡呆和阿爾茨海默病患者的認知和精神行為癥狀比較［J］.中華神經(jīng)科雜志，2014，47（12）：841-846.

［7］鐘智勇，韓洪瀛，黃澤萍，等.小劑量奧氮平對鹽酸度洛西汀療效及惡心與嘔吐的影響［J］.中山大學學報（醫(yī)學科學版），2013，34（5）：756-760.

［8］ Ballard CG，Margallo-Lana M，F(xiàn)ossey J，et al.A 1-year follow-up study of behavioral and psychological symptoms in dementia among people in care environments［J］.J Clin Psychiatry，2001，62（8）：631-636.

［9］ Song HJ，Kim TH，Lee HH，et al.Cell Therapy Products in Alzheimer Disease［J］.J Menopausal Med，2017，23（1）：1-4.

［10］杜駿，韓濤，汪記情，等.阿爾茨海默病發(fā)病機制及藥物治療的相關論述［J］.國際老年醫(yī)學雜志，2014，35（6）：268-271.

［11］那萬秋，李建華，陳科，等.復方海蛇膠囊治療老年阿爾茨海默病的研究［J］.中國海洋藥物雜志，2012，31（1）：42-45.

［12］馬永興，陳叔英，謝暉，等.天然制劑抗衰老藥物的觀察（二）復方海蛇膠囊（R.S.C.）［C］.2008年全國抗衰老與老年癡呆學術會議論文集.2008：92-93.

［13］沈熊，馬海濱，厲璐帆，等.復方海蛇膠囊對帕金森病小鼠的作用［J］.中國臨床藥理學與治療學，2010，15（9）：1023-1026.

［14］馬海濱，沈熊，張旭東，等.復方海蛇膠囊與多巴絲肼片合用對帕金森病大鼠的作用［J］.藥學與臨床研究，2010，18（1）：50-53.

［15］支勝利，陳科，潘新根，等.多奈哌齊合并復方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病性癡呆患者對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2014，24（3）：201-202.