江偉華 石明晴

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）主要病機是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和高雄激素血癥[1-2]。西醫(yī)常先采用達英-35調節(jié)患者體內的內分泌環(huán)境至正常狀態(tài)，然后采用來曲唑促排卵治療。但該療法臨床療效有限，且單純西藥治療易出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠等并發(fā)癥[3]。中醫(yī)認為肝氣郁結是多囊卵巢綜合征導致不孕癥的主要病機之一。目前中醫(yī)常先采用中醫(yī)藥為排卵和受孕創(chuàng)造良好的內分泌環(huán)境[4-5]。許榕倩等[6]研究發(fā)現(xiàn)，丹桅逍遙丸既能改善肝郁火熱型的中醫(yī)臨床癥狀，又能提高其妊娠率和降低其流產(chǎn)率。劉蕓等[7]采用丹梔逍遙丸輔治PCOS合并IR所致不孕癥，發(fā)現(xiàn)其不僅能調節(jié)性激素和胰島素水平、改善癥狀，又能提高排卵率及妊娠率。以上研究提示丹梔逍遙丸可用于治療肝郁型PCOS所致不孕癥。丹梔逍遙丸作為治療肝郁型PCOS的輔助手段，其有效性是否具有臨床研究意義，目前臨床研究結果不明確。本研究通過采用Meta分析的方法，合并分析目前臨床上評價丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的研究結果，初步評價丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMbase、The Cochrane Library 以及中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“Danzhi Xiaoyao pill”，中文檢索詞為“丹梔逍遙丸”或“加味逍遙丸”，“肝郁型”“肝郁化火型”或“肝郁火熱證”，“多囊卵巢綜合征”，時間不限，期刊不限。

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標準 （1）研究類型和對象：檢索所有關于丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS的隨機對照試驗（RCT），剔除數(shù)據(jù)錯誤、數(shù)據(jù)欠缺或數(shù)據(jù)無法獲得、多次發(fā)表的文獻。（2）干預與結局指標：試驗組為中西藥（丹梔逍遙丸＋達英－35/達英－35＋二甲雙胍）組，對照組為單用西藥（達英－35/達英－35＋二甲雙胍）組，兩組治療3個周期后均用西藥（來曲唑/來曲唑＋尿促性素）誘發(fā)排卵。結局指標包括：（1）促黃體生成素（LH）變化量；（2）睪酮（T）變化值；（3）妊娠率；（4）排卵率。

1.2.2 資料提取與質量評價 兩位評價者通過獨立閱讀題目和摘要以排除明顯的不符合納入標準的研究，再通讀可能符合納入標準的研究全文，從而決定最終是否納入，如意見不一致則通過討論以確定。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 應用CRevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，該軟件由ochrane協(xié)作網(wǎng)提供的。采用χ2檢驗進行異質性分析，檢驗水準為α=0.1，P＞0.1時認為各研究間無異質性，則采用固定效應模型分析[9]；P≤0.1且I2＞50時，認為各研究間異質性最高，則采用隨機效應模型分析；P≤0.1，且I2≤50時，認為各研究間存在中、低度異質性，亦采用隨機效應模型分析[10]。療效指標采用區(qū)間估計，計數(shù)資料用比數(shù)比（OR）及其95CI表示、計量資料用加權均數(shù)差（MD）及其95 CI表示。

1.2.5 偏倚狀況分析 采用Egger’s回歸和漏斗圖，檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢到18篇文獻，均為在國內已發(fā)表的文獻，根據(jù)題目和摘要剔除12篇研究，其中6篇文獻為基礎研究，2篇為丹梔逍遙丸聯(lián)合其他中藥作為試驗組，2篇為單用丹梔逍遙丸作為試驗組，1篇為丹梔逍遙丸聯(lián)合針刺，1篇臨床經(jīng)驗報道，1篇為加用左甲狀腺素片治療伴有甲狀腺功能減退的 PCOS。最終納入 6 篇文獻，見圖 1。Egger’s回歸和漏斗圖顯示，文章不存在發(fā)表偏倚，敏感性良好，見圖2。

圖1 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析數(shù)據(jù)篩選

圖2 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析文獻偏倚情況圖

2.2 納入研究特征與質量 本研究納入了6篇研究，共462例患者，基線可比，基本特征見表1，試驗組均為丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥（達英-35/達英-35+二甲雙胍）治療組，對照組為單用西藥組，其中4篇文獻[6，11-13]采用達英-35 作對照，2 篇文獻[7，14]采用達英-35+二甲雙胍作為對照。2篇文獻[6-7]報道妊娠率，5篇文獻[7，11-14]報道排卵率，6 篇文獻[6-7，11-14]報道了 LH及T水平變化情況。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊中有關RCT的質量評價標準，2篇文獻[7，12]為B級，其余為C級。見表1。

表1 丹梔逍遙丸輔治肝郁型多囊卵巢綜合征Meta分析納入研究的特性

2.3 Meta分析結果

2.3.1 中西藥組與西藥組T水平變化值比較 6篇研究[6-7，11-14]報道了T水平變化值評估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質性（χ2=3.6，P=0.46，I2=0%），采用固定效應模型合并分析，結果顯示，MD=－0.02，95%CI（－0.06，0.08），提示中西藥組T水平降低值與西藥組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.51，,PP＞0.05）。見圖 3。

亞組分析，中西藥組與達英-35組比較，MD=-0.06，95%CI（-0.20，0.08），提示中西藥組T降低值與達英-35組比較差異無統(tǒng)計學意義（圖3，P=0.40，P＞0.05）。中西藥組與達英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較，MD=-0.01，95%CI（-0.06，0.04），提示中西藥組 T 水平降低值與達英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.68，P＞0.05）。見圖 3。

圖3 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者睪酮（T）水平變化值比較

2.3.2 中西藥組與西藥組LH水平變化值比較 6篇研究[6-7，11-14]報道了LH水平變化值評估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間有顯著異質性（χ2=38.15，P＜0.00001，I2=90%），采用隨機效應模型合并分析，結果顯示，MD=0.85，95%CI（0.43，1.26），提示中西藥組LH水平降低值低于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.03，＜0.05）。圖4。

圖4 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者促黃體生成素（LH）水平變化比較

亞組分析，中西藥組與達英-35組比較，MD=0.84，95%CI（0.05，1.62），提示中西藥組LH變化值與達英-35組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.26，＞0.05）。中西藥組與達英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較，MD=0.72，95%CI（0.57，0.87），提示中西藥組LH水平降低值低于達英-35聯(lián)合二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0000，＜0.05）。見圖 4。

根據(jù)低電壓8T SRAM本身的特性,使用EDA仿真工具HSIM對低電壓SRAM功能進行仿真,在交叉耦合的4個晶體管與VDD和VSS之間,即兩個PMOS管與電源VDD之間以及兩個NMOS管與VSS之間分別注入阻值變化的電阻[6],從而驗證SRAM中穩(wěn)定性故障的存在。圖2為本文的測試對象,其中,R1、R2、R3、R4表示注入的電阻。

2.3.3 中西藥組與西藥組妊娠率比較 2篇研究[6-7]報道了妊娠率評估評估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質性（χ2=0.16，P=0.69，I2=0），采用固定效應模型合并分析，結果顯示，OR=3.0，95%CI（1.42，6.32），提示中西藥組妊娠率高于西藥組（P＝0.004，＜0.05）。見圖 5。

圖5 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者妊娠率比較

亞組分析，中西藥組與達英-35組，OR=3.50，95%CI（1.20，10.20），提示中西藥組妊娠率高于西藥組（圖 5，P=0.02，＜0.05）。中西藥組與達英-35 聯(lián)合二甲雙胍組比較，OR=2.59，95%CI（0.91，7.34），提示中西藥組妊娠率與達英-35聯(lián)合二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.07，＞0.05）。見圖 5。

2.3.4 中西藥組與西藥組排卵率比較 5篇研究[7，11-14]報道了排卵率評估評估丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征的療效，研究間無異質性（χ2=4.0，P=0.26，I2=25%），采用固定效應模型合并分析，結果顯示，OR=2.05，95%CI（1.64，2.56），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＜0.00001，＜0.05）。見圖6。

圖6 中西藥組與西藥組多囊卵巢綜合征患者排卵率比較

亞組分析，中西藥組與達英-35組，OR=1.92，95%CI（1.52,2.44），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＜0.00001，＜0.05，見圖 6）。中西藥組與達英-35 聯(lián)合二甲雙胍組比較，OR=3.27，95%CI（1.67，6.38），提示中西藥組排卵率高于西藥組（P＝0.0005，＜0.05）。見圖6。

3 討論

PCOS歸屬于中醫(yī)的“閉經(jīng)”、“不孕”、“月經(jīng)后期”等病范疇。金鳳麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)無排卵性不孕患者均伴有不同程度的肝郁表現(xiàn)，而PCOS又伴有持續(xù)性的無排卵的臨床表現(xiàn)，因此認為排卵障礙與肝郁存在關聯(lián)。采用疏肝解郁、調理沖任[17]之方藥治療無排卵性不孕。中醫(yī)認為肝具有調暢氣機和藏血的功能，可通過該功能以調整生殖內分泌[18]。而丹梔逍遙丸的選用正來源于該思路的指導。

丹桅逍遙丸是治療肝郁火熱證的經(jīng)典方藥，首載于明朝薛己所著的《內科摘要》，又名加味逍遙丸，由牡丹皮、山梔子、柴胡、當歸、芍藥、茯苓、白術、甘草組成。具有疏肝健脾、清熱養(yǎng)血之效。藥理研究[19-20]證實，加味逍遙丸具有溫和的雌激素樣活性，可通過影響性腺功能以調節(jié)內分泌。丹梔逍遙丸中的主要藥物梔子、白術、茯苓、牡丹皮等含有降低血糖作用的活性物質，具有改善卵巢局部IR、改善卵泡微環(huán)境，可促進卵泡發(fā)育及促排卵的作用，類似于現(xiàn)代醫(yī)學胰島素增敏劑的治療作用[21]。

本研究通過Meta分析，比較了丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥與單用純西藥治療肝郁化火型PCO的有效性。在改善T及LH水平方面，丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥組與單用西藥組相比，效果相近（P＞0.05）。在改善妊娠率和排卵率方面，丹梔逍遙丸聯(lián)合西藥組優(yōu)于單用西藥組（P＜0.05）。本研究通過Meta綜合分析丹梔逍遙丸輔治肝郁型PCOS所致不孕癥的有效性，其結果顯示丹梔逍遙丸不僅能有效調節(jié)內分泌水平，而且能夠明顯提高排卵率及妊娠率，因此認為丹梔逍遙丸可作為輔治肝郁型PCOS所致不孕癥的有效方劑，并且值得臨床推廣應用。

本研究的局限性：（1）雖然采用了廣泛的檢索策略，但目前臨床上有關丹梔逍遙丸輔治肝郁化火型多囊卵巢綜合征的報道較少，僅納入7篇文獻；（2）本研究納入的研究均為國內文獻，等級稍偏低，缺乏質量高、標準化的隨機對照試驗，且大多數(shù)研究未具體描述隨機分配方案、盲法以及分配隱藏方案的實施過程。因文獻量少、樣本量較小，尚需通過大樣本高質量的RCT以進一步證實結果的可靠性。

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