劉 洋 劉永亮 葛勝祥

(廈門大學(xué)分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)中心，公共衛(wèi)生學(xué)院，廈門 361102)

1957年，干擾素(Interferon，IFN)作為一種可抑制流感病毒復(fù)制的物質(zhì)首次被發(fā)現(xiàn)[1]，其介導(dǎo)的反應(yīng)是機(jī)體抗病毒感染的第一道天然免疫防線。干擾素具有抗病毒、抗菌、抗寄生蟲及免疫調(diào)節(jié)等多重功能，目前臨床上干擾素主要用于治療病毒性肝炎及惡性腫瘤和多發(fā)性硬化癥等自身免疫病[2]。IFN被誘導(dǎo)產(chǎn)生后，通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合，經(jīng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)激活干擾素刺激基因(Interferon stimulated genes，ISGs)的表達(dá)，ISGs及其表達(dá)產(chǎn)物一方面直接或間接發(fā)揮抗病毒等功能，同時(shí)也可作為效應(yīng)因子反過來調(diào)節(jié)干擾素信號(hào)通路(正向或負(fù)向調(diào)控)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

1 干擾素刺激基因(ISGs)的誘導(dǎo)產(chǎn)生

1.1干擾素受體及其信號(hào)通路 根據(jù)受體類型干擾素家族可分為Ⅰ型干擾素(TypeⅠInterferon，IFN-Ⅰ)、Ⅱ型干擾素(Type Ⅱ Interferon，IFN-Ⅱ) 和Ⅲ型干擾素(Type Ⅲ Interferon，IFN-Ⅲ)。IFN-Ⅰ主要包括IFN-α、-β、-ω、-ε、-κ、其受體為IFNAR-1和IFNAR-2兩個(gè)亞基。IFN-Ⅱ包括IFN-γ，受體為IFNGR1/2兩個(gè)亞基。IFN-Ⅲ于2003年首次發(fā)現(xiàn)報(bào)道，包括IFNL1、IFNL2和IFNL3(也稱IL-29、IL-28A和IL-28B)，隨后又發(fā)現(xiàn)了新成員IFNL4，IFN-Ⅲ受體包括IFNLR1和IL-10R2[3]。

干擾素主要通過激活JAK-STAT信號(hào)通路進(jìn)而刺激ISGs的轉(zhuǎn)錄生成，JAK-STAT信號(hào)通路由一種酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)組成[4]。

1.2干擾素信號(hào)通路激活I(lǐng)SGs 研究表明，IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ分別與其受體IFNAR1、IFNAR2和IL-10R2、IFNLR1結(jié)合后，其各自受體上的酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2，TyK-2)與Janus激酶-1(Janus kinase 1，JAK1)相互靠近結(jié)合發(fā)生磷酸化而被激活，隨后進(jìn)一步活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription)STAT1、STAT2，被磷酸化的STAT1和STAT2與干擾素調(diào)節(jié)因子9(IFN-regulatory factor 9，IRF-9)結(jié)合形成異源三聚體——干擾素調(diào)節(jié)因子3(IFN stimulated gene factor 3，ISGF3)，ISGF3 入核與干擾素刺激基因調(diào)節(jié)元件(Interferon stimulated gene regulatory element，ISRE)結(jié)合，激活I(lǐng)SGs轉(zhuǎn)錄。

IFN-Ⅱ受體IFNGR-1、IFNGR-2的胞內(nèi)域分別與Jak1和Jak2激酶結(jié)合，激活Jak1、Jak2，并磷酸化STAT1、STAT2，隨后活化形成同源二聚體GAF(IFN-γ-activated factor)，并入核與GAS(IFN-γ-activated sequence)結(jié)合，誘導(dǎo)ISGs轉(zhuǎn)錄(圖1)[5，6]。

1.3病毒感染誘導(dǎo)ISGs轉(zhuǎn)錄 除了經(jīng)典的ISGs誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)制，即干擾素通過激活下游Jak-STAT信號(hào)通路繼而誘導(dǎo)ISGs轉(zhuǎn)錄外，還有一些ISGs可在無干擾素存在的情況下，直接由病毒感染而誘導(dǎo)生成，這可能是機(jī)體為了在干擾素誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答受到限制時(shí)依然可以對(duì)抗感染的一種策略[7]。

2 干擾素刺激基因(ISGs)生物學(xué)功能

ISGs具有多重生物學(xué)功能，一方面IFN誘導(dǎo)產(chǎn)生的ISGs及其表達(dá)產(chǎn)物具有廣泛的抗病毒效應(yīng)，同時(shí)ISGs可以正向增強(qiáng)或者負(fù)向調(diào)控IFN介導(dǎo)的病原體識(shí)別及固有免疫應(yīng)答。

圖1 干擾素信號(hào)通路激活I(lǐng)SGsFig.1 Induction of ISGs via interferon (IFN)-signa-ling cascade

2.1干擾素刺激基因(ISGs)的抗病毒功能 病毒侵染細(xì)胞必須經(jīng)歷入胞、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及出胞，從而感染新的細(xì)胞。ISGs在病毒生命周期的每個(gè)階段均可發(fā)揮其抗病毒功能。

2.1.1抑制病毒入胞 抗黏液病毒1蛋白(The murine myxovirus resistance 1，Mx1)是最早發(fā)現(xiàn)的抑制病毒入胞的效應(yīng)分子，其表達(dá)嚴(yán)格依賴IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ。Mx有一個(gè)大的N端GTPase結(jié)構(gòu)域、一個(gè)CID結(jié)構(gòu)域和C端LZ結(jié)構(gòu)域，病毒入侵機(jī)體后激發(fā)干擾素應(yīng)答，而MX1基因由干擾素刺激應(yīng)答元件(IFN-stimulated response element ，ISRE)誘導(dǎo)表達(dá)，隨后其CID和LZ結(jié)構(gòu)域可識(shí)別并結(jié)合病毒類似核衣殼的結(jié)構(gòu)，捕獲病毒關(guān)鍵元件并使其降解，從而在早期阻止病毒的復(fù)制[8]。Mx2近期也被發(fā)現(xiàn)可以抑制HIV-Ⅰ的核輸入過程[9]。

膽固醇-25-羥化酶(Cholesterol-25-hydroxylase，CH25H)也可在病毒感染的早期發(fā)揮抗病毒作用，當(dāng)病毒入侵時(shí)，IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ通過其介導(dǎo)的Jak-STAT通路正向調(diào)控CH25H在宿主細(xì)胞中的表達(dá)。CH25H可以將膽固醇轉(zhuǎn)化為羥基膽甾醇(25HC)，而25HC可通過阻斷病毒和宿主細(xì)胞間的膜融合過程影響病毒入胞[10]。干擾素誘導(dǎo)的跨膜(IFN-inducible transmembrane，IFITM)蛋白家族在病毒感染后，由IFN誘導(dǎo)的Jak-STAT信號(hào)通路刺激而表達(dá)上調(diào)，隨后IFITM蛋白家族通過抑制病毒與宿主細(xì)胞膜的融合，抑制病毒內(nèi)吞入胞，從而抑制病毒復(fù)制過程，具有廣譜的抗病毒作用[11]。

TRIM蛋白家族，即三結(jié)構(gòu)域(The tripartite motif ，TRIM)蛋白家族，同樣屬于病毒感染初期抑制物。對(duì)人類及小鼠TRIM家族表達(dá)模式分析，發(fā)現(xiàn)該家族中多數(shù)基因如TRIM5、TRIM19、TRIM22和TRIM25等受IFN誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，且小鼠的一些TRIM家族基因表達(dá)依賴于IFN-Ⅰ誘導(dǎo)。當(dāng)病毒入侵后，被激活的干擾素應(yīng)答通路將誘導(dǎo)及上調(diào)TRIM蛋白的表達(dá)。其中TRIM5α入胞后可直接結(jié)合在病毒衣殼蛋白，抑制病毒RNA脫殼[12]。TRIM家族另一成員TRIM22則可以抑制HIV-Ⅰ的Gag蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主細(xì)胞質(zhì)膜，減少病毒顆粒生成[13]。

2.1.2抑制病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制 病毒依賴宿主核糖體進(jìn)行蛋白合成，眾多ISGs通過抑制病毒入胞后的轉(zhuǎn)錄和翻譯發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。

人體2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′oligoadenylates synthesis,OAS)家族有4個(gè)成員OAS1、OAS2、OAS3、OAS-L。當(dāng)病毒入胞開始復(fù)制時(shí)，無活性的2′-5′OAS單體被病毒dsRNA激活，隨后以ATP為底物，催化合成大量以2′-5′磷酸二酯鍵相連接的寡聚腺苷酸片段，即2-5A，2-5A使無活性的RNase L單體分子活化為二聚體形式，激活后的RNase L通過剪切病毒3′端的-Up-Xp-序列，使病毒dsRNA降解，抑制病毒復(fù)制起到抗病毒的作用[14，15]。

PKR(Protein kinase R)是一種雙鏈RNA依賴性蛋白激酶，由IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ誘導(dǎo)高表達(dá)，被病毒dsRNA等激活后，使其發(fā)生自我磷酸化，而活化的PKR進(jìn)一步促進(jìn)IFN 的產(chǎn)生。隨后PKR通過磷酸化真核細(xì)胞翻譯起始因子2α( EIF2α)，阻止GDP的交換循環(huán)，抑制病毒翻譯[16]。

由圖2可知，感官評(píng)分隨著十三香濃度的增大呈先增大后減小的趨勢(shì)，在3 g時(shí)感官評(píng)分達(dá)到最大值，隨后迅速下降。究其原因可能是十三香添加量過低，“貢椒魚”火鍋的風(fēng)味沒有層次感；十三香的濃度較高時(shí)，丁香、八角、砂仁、白芷等香料的苦味溶出，從而對(duì)“貢椒魚”火鍋的風(fēng)味產(chǎn)生不利的影響。所以，十三香添加量控制在 2～4 g 之間，此時(shí)“貢椒魚”火鍋的風(fēng)味最好。

除了抑制轉(zhuǎn)錄翻譯，ISGs還可通過其介導(dǎo)的蛋白翻譯后修飾發(fā)揮抗病毒功能。其中干擾素刺激基因15(Interferon-stimulated gene 15，ISG15)在被干擾素誘導(dǎo)的E1、E2、E3 泛素連接酶(interferon -inducible E1，E2，and E3 ubiquitinligases)活化后，可以共價(jià)結(jié)合病毒和宿主蛋白等靶蛋白進(jìn)行類泛素化修飾，從而影響病毒的復(fù)制與感染[17]。

2.1.3抑制病毒出胞 蝰蛇毒素(Viperin)，也叫S-腺苷甲硫氨酸基區(qū)域蛋白2(Radical S-adenosyl methionine domain 2,RSAD2)，可被Jak-STAT通路誘導(dǎo)和IRF1/3直接激活表達(dá)，其對(duì)多種包膜病毒具有抑制作用，例如可通過抑制類異戊二烯生物合成中的法呢基焦磷酸合酶(Farnesyl diphosphate synthase，F(xiàn)PPS )來抑制HIV-1和甲型流感病毒等在宿主細(xì)胞膜上的出芽，從而對(duì)抗病毒感染[18，19]。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原2(Tetherin)是IFN-Ⅰ誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅱ型跨膜蛋白，其具有特殊的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，在病毒出芽過程中通過細(xì)胞質(zhì)膜上的兩個(gè)穿膜區(qū)捕獲病毒粒子來抑制病毒的有效釋放，對(duì)眾多包膜病毒具有抑制作用[20]。

2.2干擾素刺激基因(ISGs)介導(dǎo)的免疫調(diào)控 干擾素刺激基因除具有廣泛抗病毒作用外，還可以正向調(diào)控IFN誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答信號(hào)，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞的病原體識(shí)別檢測(cè)能力，同時(shí)一些ISGs(如SOCS、USP18)還可負(fù)向調(diào)控IFN信號(hào)通路。

2.2.1正向調(diào)控IFN免疫應(yīng)答 機(jī)體內(nèi)眾多模式識(shí)別受體(Pattern-recognition receptor，PRR)、干擾素調(diào)控因子(IFN-regulatory factor，IRF)和其他信號(hào)傳導(dǎo)蛋白如PKR、維甲酸誘導(dǎo)基因1(Retinoic acid-inducible gene 1，RIG-Ⅰ)等的基線含量處于較低水平，干擾素可以刺激這些ISGs的高表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的病原識(shí)別和檢測(cè)能力，同時(shí)這些ISGs可以重新加強(qiáng)IFN的免疫應(yīng)答信號(hào)。常見的具有正調(diào)控功能的ISGs包括STAT1/2、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體家族(RIG-Ⅰ-like receptors ，RLRs)、循環(huán)GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)、OAS/RNaseL、PKR、Viperin、IRF3,7,9、IRF1等[6]。

2.2.2負(fù)向調(diào)控IFN免疫應(yīng)答 一些ISGs通過抑制干擾素介導(dǎo)的Jak-STAT信號(hào)通路負(fù)向調(diào)控干擾素免疫應(yīng)答。

泛素特異性蛋白酶18(USP18/UBP43)是泛素特異性蛋白酶家族成員之一，USP18能特異性的從ISGlation的蛋白結(jié)合物中移除干擾素刺激基因15(ISG15)，并進(jìn)一步水解ISG15[22]。USP18通過與IFNAR2 亞基結(jié)合，抑制JAK1與IFNAR2結(jié)合，進(jìn)而抑制IFN-Ⅰ誘導(dǎo)的Jak-STAT信號(hào)通路[23]。

3 干擾素刺激基因的臨床意義

干擾素具有抗病毒、抗菌、抗寄生蟲及免疫調(diào)節(jié)等多重功能，目前臨床上主要用于治療病毒性肝炎及惡性腫瘤和多發(fā)性硬化癥等。研究發(fā)現(xiàn)ISGs的表達(dá)、活性等與IFN的臨床治療有顯著關(guān)聯(lián)，具有重要臨床意義和潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.1ISGs的表達(dá)在病毒性肝炎治療中的臨床意義 IFN-α是目前治療乙型、丙型肝炎的首選藥物之一，已有研究發(fā)現(xiàn)ISGs可作為IFN刺激后產(chǎn)生的效應(yīng)因子直接發(fā)揮抗病毒作用，如MxA、OAS、PKR等[16，24,25]。

此外臨床上慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的IFN-α治療持續(xù)應(yīng)答率分別為30%和50%左右，研究表明某些ISGs的表達(dá)對(duì)于預(yù)測(cè)干擾素治療效果也具有重要意義，Kim等[26]和Shindo等[27]研究了丙型肝炎患者在使用干擾素治療前后的OAS活性變化，結(jié)果都表明在治療有效組用藥后OAS活性有顯著升高。相反，Xiao等[28]利用芯片技術(shù)對(duì)13例慢性乙型肝炎患者IFN-α治療前的肝組織進(jìn)行了基因譜的差異研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答組和無應(yīng)答組肝細(xì)胞有3 592個(gè)基因有明顯差異表達(dá)，其中無應(yīng)答組中，干擾素刺激基因USP18、CEB1、ISG20等在治療前高表達(dá)，Chen等[29]應(yīng)用 RT-PCR技術(shù)檢測(cè)干擾素治療丙型肝炎應(yīng)答組和無應(yīng)答組肝組織中基因水平的差異表達(dá)，同樣發(fā)現(xiàn)USP18等ISGs在無應(yīng)答組中顯著上調(diào)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在體外穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HBV的細(xì)胞模型中，抑制USP18表達(dá)會(huì)增強(qiáng)IFN-α的抗HBV能力[30]；相反，過表達(dá)ISG15會(huì)刺激HBV的DNA產(chǎn)生，這可能比較合理的解釋了HBV持續(xù)感染和IFN-α治療不應(yīng)答的現(xiàn)象,同時(shí)也為IFN-α治療HBV提供了一個(gè)可能的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)和HBV抗病毒治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[31]。

以上研究一方面闡明了ISGs在臨床治療病毒性肝炎時(shí)所發(fā)揮的抗病毒功能，同時(shí)也提示ISGs表達(dá)水平及活性可能用于IFN抗病毒治療效果的預(yù)測(cè)。

3.2ISGs的表達(dá)在自身免疫疾病診療中的意義 自身免疫疾病主要由機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂引起，病因復(fù)雜，病程遷延不愈，嚴(yán)重危害患者健康，準(zhǔn)確的診療對(duì)疾病控制和治愈格外重要。IFN-Ⅰ在免疫失調(diào)導(dǎo)致的自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中扮演重要角色，眾多針對(duì)干擾素信號(hào)通路的自身免疫疾病治療藥物的開發(fā)正處于臨床實(shí)驗(yàn)階段[32]。而基于IFN對(duì)ISGs的誘導(dǎo)刺激作用以及ISGs對(duì)IFN免疫應(yīng)答的調(diào)控功能，眾多研究發(fā)現(xiàn)ISGs的表達(dá)與自身免疫疾病也具有密切關(guān)聯(lián)性。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)的實(shí)驗(yàn)室診斷和病情判斷主要依賴于抗核抗體、抗雙鏈DNA(dsDNA)、抗Sm、抗磷脂抗體等自身抗體，但這些自身抗體存在敏感性或特異性差的缺陷,大大限制其臨床應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)OAS家族尤其是OAS2的表達(dá)水平明顯高于健康人群和非SLE的自身免疫病患者[33]；同樣ISG15也被發(fā)現(xiàn)在SLE患者體內(nèi)特異性高表達(dá)，并且與患者治療前病情活動(dòng)度相關(guān)，ROC曲線分析顯示ISG15可能作為有效診斷SLE的一種新靶標(biāo)[34]。

同樣在皮肌炎(Dermatomyositis,DM)、多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis，MS)研究中，相對(duì)于正常組和對(duì)照組，ISG15、USP18在患者體內(nèi)特異性表達(dá)[35，36]。此外在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者滑膜組織中發(fā)現(xiàn)ISG20特異性表達(dá)[37]。

臨床上IFN-β用于多重性硬化癥的治療，但伴有較多臨床副反應(yīng)，且只有部分患者治療后有應(yīng)答，而有研究發(fā)現(xiàn)包括RSAD2、IFIT1在內(nèi)的28種ISGs基線表達(dá)水平與IFN-β的應(yīng)答水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[38]。

以上研究均表明ISGs可能作為臨床上自身免疫疾病發(fā)病診斷及療效預(yù)測(cè)的新靶標(biāo)。

3.3ISGs的表達(dá)與腫瘤的關(guān)系 研究表明，免疫系統(tǒng)的失能對(duì)惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有重要影響，不斷生長的腫瘤獲得逃避免疫識(shí)別和免疫殺傷的能力[39],IFN能通過直接作用于腫瘤細(xì)胞本身，或間接影響抗腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮抗腫瘤活性[40]，而ISGs對(duì)于IFN的重要免疫調(diào)控作用提示其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程也具有重要關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)敲除USP18可以抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中重要轉(zhuǎn)錄因子——PML/RARα的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[41]；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制USP18表達(dá)可以減少細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡[42]；此外USP18缺陷的乳腺上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生抗腫瘤環(huán)境[43]。在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)具有促進(jìn)作用，敲除USP18可以使EGFR表達(dá)調(diào)控因子MiR-7的水平上調(diào)，而導(dǎo)致EGFR的表達(dá)受到抑制，繼而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[44]。另有研究表明一些干擾素刺激基因如OAS家族等，在對(duì)抗腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中有重要作用，其表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的生長、凋亡具有重要關(guān)聯(lián)[45]，如最新研究發(fā)現(xiàn)OAS家族成員OAS1的表達(dá)與前列腺癌、乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)[46]。

以上研究提示，ISGs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中具有重要作用，為我們發(fā)現(xiàn)臨床上腫瘤診療的新靶點(diǎn)提供了思路。

4 展望

從干擾素刺激基因(ISGs)最初發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在其種類已經(jīng)有數(shù)百種，無論是在抗病毒還是免疫調(diào)節(jié)方面都顯示出其重要的生物學(xué)功能和潛在的臨床意義，因而有必要對(duì)其進(jìn)行更深一步的探究。同時(shí)新的研究手段的應(yīng)用如基因編輯、下一代測(cè)序(Next generation sequencing,NGS)等將會(huì)有助于我們對(duì)ISGs的功能和作用機(jī)制有更精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)，同時(shí)在臨床上相關(guān)疾病的個(gè)性化診治上也將發(fā)揮更加廣泛的應(yīng)用；此外，除了目前在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)水平進(jìn)行研究外，還可以綜合蛋白質(zhì)組學(xué)乃至代謝組學(xué)水平的研究，應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，對(duì)干擾素刺激基因作用機(jī)制和生物學(xué)功能進(jìn)行更系統(tǒng)全面的描述。

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