汪 漢 蔡 琳 彭方琴 劉漢雄

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市心血管病研究所 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，成都 610031)

皮肌炎(Dermatomyositis,DM)是以四肢近端肌肉無(wú)力為主、同時(shí)伴有骨骼、皮膚以及多個(gè)內(nèi)臟組織病變的一種結(jié)締組織疾病[1]，其最重要的死亡原因是心源性死亡，包括心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死等[2]。這些心源性死因可能與DM患者升高的心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)[3，4]，因此，研究DM患者相關(guān)心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素極為重要。

免疫與炎癥是DM的一個(gè)重要特點(diǎn)，免疫常直接或間接介導(dǎo)炎癥，作用于器官[5]，例如抗Jo-1抗體誘導(dǎo)肺組織細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，導(dǎo)致肺纖維化[6]?？笿o-1是DM的特異性抗體，在DM的發(fā)病及進(jìn)展中作用極為重要，它是否通過(guò)介導(dǎo)炎癥分子促使DM心血管疾病危險(xiǎn)因素聚集目前不得而知，本研究通過(guò)病例對(duì)照研究探討抗Jo-1抗體與皮肌炎患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，闡釋DM合并心血管疾病的初步機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 納入成都市第三人民醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院自2006年～2013年門(mén)診、收住院的皮肌炎患者87例，年齡均≥ 18周歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)為1975年Bohan等[7]提出的標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)臨床癥狀、生化檢查、肌肉活檢、肌電圖表現(xiàn)與皮膚損害等。本研究排除有結(jié)構(gòu)性心臟病、心力衰竭、心肌梗死、卒中、急慢性腎功能衰竭、肝硬化、甲狀腺功能降低、甲狀腺功能亢進(jìn)以及近期行心臟大手術(shù)患者。本研究倫理批準(zhǔn)單位為成都市第三人民醫(yī)院。

1.2研究設(shè)計(jì) 課題組專(zhuān)制《皮肌炎調(diào)查表》，1名心內(nèi)科研究生專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)將數(shù)據(jù)錄入Excel表格，錄入后，再由1名心內(nèi)科主治醫(yī)師核對(duì)數(shù)據(jù)。一般信息諸如年齡、性別、癥狀、體征、藥物使用信息均來(lái)源于病歷，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在受試者空腹8 h或12 h后進(jìn)行抽血檢查，包括血尿酸、血脂、血清肌酐、空腹血糖、C反應(yīng)蛋白、抗Jo-1抗體及其他常見(jiàn)生化指標(biāo)?？笿o-1抗體采用酶聯(lián)免疫法。所有操作均由本院檢驗(yàn)科專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行。

1.3相關(guān)診斷的定義 高血壓、糖尿病以及高尿酸血癥為心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，其診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)人民衛(wèi)生出版社第八版《內(nèi)科學(xué)》教材相關(guān)定義。而C反應(yīng)蛋白為心血管疾病的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。

1.4偏倚的控制 研究選取的病人特征盡量符合中國(guó)指南所述的基本情況，以減少選擇性偏倚；由1名研究生、1名主治醫(yī)師核對(duì)數(shù)據(jù)，以減少測(cè)量偏倚；盡量聯(lián)系家屬調(diào)查疾病細(xì)節(jié)以減少回憶性偏倚；同時(shí)，使用多因素分析減少混雜偏倚。

2 結(jié)果

2.1皮肌炎患者基線情況 共納入皮肌炎患者87人，抗Jo-1抗體陽(yáng)性有14人(16.09%)。全部人群中男性23人，女性64人；平均年齡(43.50±10.01)歲(18～75歲)。其中，高血壓、糖尿病、高尿酸血癥以及血脂異?；颊叻謩e占14/87(16.09%)，20/87(22.99%)，9/87(10.34%)以及59/87(67.82%)。

2.2抗Jo-1抗體陽(yáng)性與陰性皮肌炎患者的基本情況比較 與抗Jo-1抗體陰性的皮肌炎患者相比較，抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者更易罹患關(guān)節(jié)痛(P=0.001)、雷諾現(xiàn)象(P=0.050)以及間質(zhì)性肺病(P=0.030)；其白細(xì)胞水平(P=0.010)更高；而總膽紅素(P=0.018)、直接膽紅素(P=0.034)以及間接膽紅素(P=0.030)水平更低，見(jiàn)表1。

表1抗Jo-1抗體陽(yáng)性與陰性皮肌炎患者的基本情況比較

Tab.1Characteristicofdermatomyositispatientswith/withoutpositiveanti-Jo-1antibody

ClinicalcharacteristicNegativeAnti?Jo?1antibody(n=73)PositiveAnti?Jo?1antibody(n=14)StatisticalvaluePAge(years)45 55±13 4543 50±10 010 2920 590Female/Male(n)51/2213/13 1940 101Diseaseduration(months)17 69±24 8715 54±16 600 0960 758Heartrate(bpm)85 00±12 6587 43±7 430 4810 490Myosalgia(yes/no)38/3511/33 3580 059Arthralgia(yes/no)16/5710/413 7430 0011)Orbitalrash(yes/no)2/710/140 3931 000Gottronsign(yes/no)1/720/140 1941 000Raynaudphenomenon(yes/no)6/674/104 7830 0501)Hemoglobin(g/L)126 07±19 75124 14±16 250 1170 733Whitebloodcell(×109/L)8 33±4 1111 59±4 777 0140 0101)Totalbilirubin(μmol/L)10 40±4 537 35±2 955 8170 0181)Directbilirubin(μmol/L)3 07±1 392 22±1 014 6580 0341)Indirectbilirubin(μmol/L)7 30±3 565 13±2 074 8580 0301)Totalprotein(g/L)65 93±8 7363 09±8 071 2720 263Albumin(g/L)36 59±6 5532 70±7 051 2720 263Interstitiallungdisease(yes/no)51/225/95 9730 0301)Druguse(yes/no)22/518/63 7920 068

Note:1)P<0.05.

2.3Jo-1抗體陽(yáng)性與陰性皮肌炎患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素的比較 與抗Jo-1抗體陰性患者相比較，抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者血尿酸水平 (P=0.014)明顯偏低，而C反應(yīng)蛋白水平 (P=0.000)明顯偏高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.4抗Jo-1抗體與皮肌炎血尿酸以及C反應(yīng)蛋白水平相關(guān) 在結(jié)果2.3中，我們發(fā)現(xiàn)抗Jo-1抗體可能與血尿酸以及C反應(yīng)蛋白相關(guān)，由此，我們建立了兩個(gè)多因素線性回歸模型，在模型1中，我們以血尿酸為因變量，而在模型2中，則以C反應(yīng)蛋白為因變量。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示：抗Jo-1抗體與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)(P=0.011)，而與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)(P=0.000)，見(jiàn)表3。

表2Jo-1抗體陽(yáng)性與陰性皮肌炎患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的比較

Tab.2Cardiovascularriskfactorsindermatomyositispatientswith/withoutpositiveanti-Jo-1antibody

IndexNegativeanti?Jo?1antibody(n=73)Positiveanti?Jo?1antibody(n=14)StatisticalvaluePSystolicpressure(mmHg)116 23±15 21125 57±28 683 1840 078Diastolicpressure(mmHg)72 85±12 1276 50±16 150 9530 332Heartrate(bpm)85 00±12 6587 43±7 430 4810 490Fastingplasmaglucose(mmol/L)4 71±0 994 49±1 070 5850 446Serumuricacid(μmol/L)305 93±94 71238 93±69 616 3240 0141)Totalcholesterol(mmol/L)4 87±1 284 46±0 991 3150 255Triglyceride(mmol/L)2 02±0 862 01±0 750 0020 966Lowdensitylipoproteincholesterol(mmol/L)2 76±0 882 51±0 720 9810 325Highdensitylipoproteincholesterol(mmol/L)1 27±0 471 18±0 370 5140 475Creactiveprotein(mmol/L)5 36±6 6123 07±23 6629 7370 0001)Hypertension(yes/no)12/612/120 0401 000Hypertension(normal/Borderline/hypertension)35/26/127/5/20 0440 978Hyperuricemia(yes/no)19/541/132 3660 174Diabetes(yes/no)7/662/120 2790 633

Note:1)P<0.05.

表3抗Jo-1抗體與皮肌炎患者血尿酸及C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)

Tab.3Anti-Jo-1antibodyisassociatedwithserumuricacidandCreactiveproteinindermatomyositispatients

IndexBSEStandardizedBP95%CIModel1Constant239 75875 6810 00289 147，390 369Age-2 1470 782-0 2950 007-10 776，79 081Gender34 15222 5760 1610 134-10 776，79 081Anti?Jo?1antibody-70 29527 050-0 2760 0111)-124 126，-16 465Systolicpressure1 0890 9050 2100 232-0 712，2 891Diastolicpressure-0 3011 234-0 0410 808-2 757，2 156Fastingplasmaglucose10 3969 6690 1110 286-8 845，29 637Model2Constant9 7839 4940 306-9 114，28 681Age0 1610 0980 1620 106-0 035，0 357Gender3 0332 8700 1030 294-2 680，8 745Anti?Jo?1antibody19 7713 3940 5710 0001)13 016，26 526Systolicpressure-0 0920 114-0 1310 422-0 319，0 135Diastolicpressure-0 0450 155-0 0460 770-0 354，0 263Fastingplasmaglucose0 2991 214-0 1310 806-2 118，2 716

Note:1)P<0.05.

3 討論

心源性死亡，包括心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死等，是DM最重要的死因之一[2]。但目前，關(guān)于DM合并心血管疾病的研究還比較少，對(duì)于DM心血管危險(xiǎn)因素的研究則更少；此外，抗Jo-1抗體作為DM的一個(gè)特異性抗體是否對(duì)于DM的相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素起作用目前不得而知。因此，我們首次將抗Jo-1抗體與常見(jiàn)的傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素聯(lián)系起來(lái)，試圖闡釋二者之間的聯(lián)系。我們的研究結(jié)果顯示：DM患者心血管疾病危險(xiǎn)因素明顯升高，抗Jo-1抗體與血尿酸、C反應(yīng)蛋白相關(guān)，尤其是后者。

本研究發(fā)現(xiàn)DM患者高血壓、糖尿病、高尿酸血癥及血脂異常比例分別為16.09%、22.99%、10.34%及67.82%。2002年成都市進(jìn)行了一項(xiàng)整體隨機(jī)抽樣的橫斷面調(diào)查[8]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、高尿酸血癥以及血脂異常等心血管疾病危險(xiǎn)因素患病率依次為5.28%、3.09%、13.23%和20%，隨之2010年另一個(gè)大型橫斷面研究報(bào)道成都地區(qū)高尿酸血癥患病率為17.77%[8]。以上結(jié)果均表明DM患者高血壓、糖尿病以及血脂異常的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成都市普通居民，而血尿酸水平則低于普通人群。由此，我們就不難理解為何DM心血管的病死率是一般人群的2倍[3]，其中急性心肌梗死和腦卒中的發(fā)病率分別是3.37倍及1.67倍[4]。

本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是抗Jo-1抗體與血尿酸、C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為高尿酸血癥是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但在我們的研究中血尿酸水平與抗Jo-1抗體負(fù)相關(guān)，在我們既往的研究中[9]，DM的血尿酸水平依然較低，原因何在？可能與抗Jo-1抗體激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)一氧化氮釋放，抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而抑制血尿酸水平有關(guān)[10,11]。

C反應(yīng)蛋白是一個(gè)炎癥指標(biāo)，同時(shí)也是急性冠脈綜合征等多個(gè)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在我們的研究中，陽(yáng)性抗Jo-1抗體患者C反應(yīng)蛋白水平明顯升高，且平均水平遠(yuǎn)高于其正常值上限；另外，對(duì)比抗Jo-1抗體陰性的患者，我們的研究也發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性患者的白細(xì)胞水平明顯升高，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；第三，不論是模型1還是模型2中，C反應(yīng)蛋白都與抗Jo-1抗體明顯正相關(guān)，這些都提示我們抗Jo-1抗體與炎癥關(guān)系密切，陽(yáng)性抗Jo-1抗體患者可能更傾向于發(fā)生心血管疾病事件。然而，抗Jo-1抗體究竟是如何影響炎癥分子的呢，目前不得而知，Helmers等[6]的研究給了我們一些提示，他們發(fā)現(xiàn)抗Jo-1抗體可誘導(dǎo)肺組織細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，這提示我們抗Jo-1抗體可能直接介導(dǎo)細(xì)胞因子起作用。最近的一個(gè)研究也部分證實(shí)了我們的猜想，Richards等[12]發(fā)現(xiàn)抗Jo-1抗體陽(yáng)性的間質(zhì)性肺病患者的C反應(yīng)蛋白水平較高，同時(shí)，這些患者也存在高水平的γ干擾素誘導(dǎo)趨化因子，作者由此推測(cè)抗Jo-1抗體激活細(xì)胞因子，致使炎癥聚集，最終導(dǎo)致間質(zhì)性肺??；隨后的一個(gè)研究則直接說(shuō)明陽(yáng)性抗Jo-1抗體患者存在腫瘤壞死因子/白細(xì)胞介素10的失衡，且這種失衡與抗Jo-1抗體密切相關(guān)。由此，我們認(rèn)為：在DM患者中，抗Jo-1抗體可能直接作用或者間接通過(guò)某些途徑(干擾素途徑)作用于炎癥分子(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子)，作用于人體組織器官或者影響心血管疾病危險(xiǎn)因素，最終導(dǎo)致各種心血管疾病。

本研究還發(fā)現(xiàn)與抗Jo-1抗體陰性患者相比較，陽(yáng)性患者更易罹患關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象以及間質(zhì)性肺病，這與抗合成酶綜合征的報(bào)道也是一致的。

我們的研究仍有不足：首先，本研究為回顧性研究，還需要進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。其次，本試驗(yàn)的血壓、心率等指標(biāo)并非由同一人完成，盡管本研究每一測(cè)量指標(biāo)均連續(xù)測(cè)量2次并取其平均值，仍可能存在有一定程度的測(cè)量誤差。

總之，DM患者常合并高風(fēng)險(xiǎn)的心血管疾病危險(xiǎn)因素，抗Jo-1抗體可能通過(guò)介導(dǎo)炎癥指標(biāo)在其中起了一定作用，需要基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)，這也是我們目前正在研究的內(nèi)容。

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