殷東風 高 宏 潘玉真 邢玉慶 邢向榮 周躍華 朱 穎 唐廣義 李夏平 張惠子 潘 琳 崔小天 周立江

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)公布的成人癌痛臨床實踐指南(NCCN癌痛指南)推薦，用即釋嗎啡片口服和嗎啡注射液靜脈推注兩種方法進行嗎啡制劑快速滴定[1]。我們曾經(jīng)用靜脈滴注方法對7例重度癌痛患者進行了嗎啡快速滴定，所有患者均在24 h內(nèi)順利完成滴定，且副作用可控[2]。在此基礎(chǔ)上，我們設(shè)計了針對中、重度癌痛患者進行嗎啡快速滴定的臨床試驗方案，對比分析采用靜脈滴注方法與口服方法的的有效性及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科病房住院且伴有中度或重度癌性疼痛的60例惡性腫瘤患者。疼痛強度的診斷采用疼痛評價數(shù)字分級法(numerical rating scale,NRS)評定，該分級法將疼痛程度分為0～10分[3]。采用隨機抽簽方法分成鹽酸嗎啡片口服滴定組(簡稱口服組)和鹽酸嗎啡注射液靜脈滴注滴定組(簡稱靜脈組)?？诜M30例，男性16例，女性14例，年齡36～68歲，平均 (61.25±7.93) 歲。靜脈組30例，男性17例，女性13例，年齡37～68歲，平均 (60.42±7.82) 歲。

納入標準：①具有病理或者影像學檢查明確診斷為惡性腫瘤， NRS評分≥4分；②意識清楚、能通過語言準確地表達疼痛的程度及性質(zhì)；③肝、腎功能正常；④年齡限定在18歲以上。排除標準：①處于瀕死狀態(tài)；②重度感染；③心功能不全；④呼吸功能不全；⑤嗜睡?；颊咴谠囼炦^程中有以下情況者可以退出本試驗：出現(xiàn)患者不能耐受的副作用；對于一日以內(nèi)頻繁給藥依從性差；病情出現(xiàn)突然惡化。

1.2 方法

口服組患者口服鹽酸嗎啡片；靜脈組患者采用SY-1200靜脈輸液泵，預充相應(yīng)濃度的鹽酸嗎啡注射液，輸液泵與患者的靜脈留置針相連。口服組和靜脈組的嗎啡制劑初始劑量的確定，均分為初次使用阿片類藥物和既往阿片類藥物耐受兩種情況。初次使用阿片類藥物者，根據(jù)疼痛程度，擬定初始鹽酸嗎啡片劑量為5～15 mg，鹽酸嗎啡注射液劑量為2～5 mg；既往阿片類藥物耐受者，計算前24 h內(nèi)使用阿片類藥物總量，并換算成等效鹽酸嗎啡片或注射液的劑量，給予總量的10%為滴定的起始劑量。

1.3 觀察指標

比較兩組患者NRS評分達到≤3分時所需要時間和患者最終的疼痛緩解程度，疼痛緩解程度的計算公式為：(滴定結(jié)束時NRS評分-入組時的NRS評分)/入組時的NRS評分×100%；觀察兩組患者滴定前后的一般狀態(tài)(PS)和疼痛對生活質(zhì)量(Q.O.L)影響。PS的評價采用ZPS量表，由醫(yī)生在滴定前及滴定完成時進行評定；疼痛對Q.O.L影響的評價，由患者在滴定前及滴定完成時填寫疼痛影響的評估表，進行自我評定；比較兩組在嗎啡快速滴定過程中，嗜睡、眩暈、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、便秘、尿潴留、呼吸抑制等副作用的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 15.00軟件，計量資料以表示，組間對比用t檢驗，組內(nèi)對比用方差分析，組間率的比較用χ2檢驗，以P<0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 嗎啡快速滴定完成情況

共有52例患者完成嗎啡制劑的快速滴定，為目標病例數(shù)86.67%，其中口服組27例，初始使用嗎啡制劑的有5例，占18.52%，靜脈組25例，初始使用嗎啡制劑的有3例，占12.00%。

2.2 兩組滴定前后NRS評分變化對比

兩組滴定完成時的NRS評分均達到≤3分，并均較滴定前明顯降低(P<0.05)，但兩組NRS評分在滴定前、滴定后和滴定前后差均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組滴定前后NRS評分變化對比

注：與滴定前相比，*為P<0.05。

2.3 兩組完成滴定所需時間及滴定后疼痛緩解程度對比

靜脈組滴定完成時間明顯短于口服組(P<0.05)；嗎啡制劑滴定完成時，口服組與靜脈組疼痛明顯緩解，達到65%以上，但兩組相比無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組完成滴定所需時間及滴定后疼痛緩解程度對比

注：與口服組相比，#為P<0.05。

2.4 兩組滴定前后ZPS評分對比

滴定后兩組的ZPS評分均明顯改善(P<0.05)，且口服組更為明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組滴定前后ZPS評分對比

注：與滴定前相比，*為P<0.05；與口服組相比，#為P<0.05。

2.5 兩組滴定前后疼痛對日常生活影響對比

滴定后兩組的評分均明顯改善(P<0.05)，兩組之間無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組滴定前后疼痛對日常生活影響對比

注：與滴定前相比，*為P<0.05。

2.6 不良反應(yīng)

靜脈組便秘發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組滴定期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比(例，%)

注：與口服組相比，#為P<0.05。

3 討論

惡性腫瘤姑息治療越來越被臨床醫(yī)生，尤其是腫瘤科醫(yī)生所重視，其中WHO止痛方案的普及是其標志性的體現(xiàn)。本研究入組的52例重度癌痛為主的患者中，入院前接受過強阿片類藥物止痛治療的有44例，占84.6%，說明其他醫(yī)院腫瘤科的醫(yī)生在癌痛治療中已經(jīng)較為普遍地采用第3階梯用藥治療。

WHO止痛方案的5個用藥原則中，按階梯用藥、口服給藥、按時服藥、注意細節(jié)這4個原則，由于具有可操作性而較易落實。但個體化給藥原則，因涉及到強阿片類藥物劑量滴定問題，比如以日為單位的滴定方法，由于很多臨床醫(yī)生沒有很好地掌握，部分癌痛患者使用強阿片類藥物時沒有進行劑量滴定或滴定速度緩慢，難以達到充分的止痛效果[4]。NCCN癌痛指南指出，在使用強阿片類藥物以前或阿片類藥物耐受患者疼痛未控制時，均應(yīng)使用嗎啡制劑進行滴定或快速滴定，并推薦了具體操作方法，包括口服滴定和靜脈滴定方法[1]。我們認為其中的靜脈滴定方法可以使滴定速度明顯提高，是對WHO止痛方案的有益補充。

我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，與美國等發(fā)達國家相比，我國使用強阿片類藥物止痛的癌痛患者更多的是中、晚期患者，其中因進食困難而口服嗎啡制劑止痛效果不好的所謂阿片類藥物耐受患者，改用嗎啡持續(xù)靜脈或皮下注射止痛是1個好的選項[5]，而更晚期或臨終前患者使用嗎啡持續(xù)皮下注射仍然可以有良好止痛效果[6]。所以，除了極個別阿片類藥物耐受患者可以用納洛酮逆轉(zhuǎn)嗎啡耐藥以外，絕大部分均可以通過增加嗎啡制劑劑量或改為靜脈或皮下等非口服給藥方式可使止痛效果重新出現(xiàn)[7-8]。

但是，我們注意到NCCN癌痛指南推薦的用嗎啡靜脈推注快速滴定方法并沒有在我國推廣開來，其原因可能是醫(yī)生懼怕靜脈推注導致嗎啡血藥濃度的迅速上升，而出現(xiàn)嚴重副作用。我們曾經(jīng)把NCCN癌痛指南中每15分鐘1次靜脈推注嗎啡、NRS評分>3.0分時重復給藥的滴定方法，改良為15分鐘為1個時間段靜脈滴注嗎啡、NRS評分>3.0分時增量給藥的滴定方法，并用其對重度癌性疼痛患者進行嗎啡快速滴定，結(jié)果7例均在24 h內(nèi)完成滴定，并使疼痛評分降至1～3分，滴定完成時與滴定前相比，嗎啡平均增加幅度和中位增加幅度分別為324%(45.8%～1500%)和102.5%[2]。

入組本試驗的52例患者平均的NRS評分>7.0分、ZPS評分>3.0分，可見大部分是一般狀態(tài)較差、重度疼痛為主的晚期腫瘤患者。試驗結(jié)果證明，兩組均使NRS評分達到≤3分、使疼痛明顯緩解65%以上，均使ZPS評分及疼痛對日常生活影響的評分明顯改善。而持續(xù)靜脈滴注快速滴定方法只用了口服快速滴定的1/3左右時間，即可完成嗎啡滴定。本研究結(jié)果證明，既往阿片類藥物耐受患者滴定前經(jīng)計算確定的鹽酸嗎啡片的劑量，靜脈組是口服組的2倍以上。但是，靜脈組滴定完成時嗎啡劑量增加的幅度只相當于口服組60%。有兩例滴定完成時的劑量甚至低于滴定前計算的理論初始劑量。這兩例患者在從口服嗎啡換用到靜脈嗎啡初始滴定時，即出現(xiàn)了眩暈，嗜睡等副作用，而在把靜脈嗎啡劑量減少到滴定前口服嗎啡換算的靜脈劑量以下時，不但上述副作用減輕或消失，而且鎮(zhèn)痛效果良好。分析其原因，可能有些患者是由于消化系統(tǒng)功能下降使口服阿片類藥物吸收不充分，導致的假性阿片類藥物耐受，換用靜脈或皮下給藥時不需要增大到相應(yīng)的理論劑量時即可出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果，即改變給藥途徑是恢復止痛療效的1個方法。

口服組出現(xiàn)便秘幾率多于靜脈組，與口服嗎啡出現(xiàn)便秘時如改為皮下或靜脈給藥可以改善的文獻報道相一致[4]。兩組出現(xiàn)惡心、嘔吐、尿潴留幾率大致相同。這些副作用均為可控。沒有呼吸抑制等嚴重的毒、副作用出現(xiàn)。

所有出現(xiàn)眩暈的患者為25%，出現(xiàn)嗜睡的患者為21%，表明眩暈和嗜睡是嗎啡滴定過程中易出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。嗎啡不論是靜脈滴定還是口服滴定，均可出現(xiàn)眩暈副反應(yīng)，隨時間推移可減輕或消失；而滴定中出現(xiàn)嗜睡的副作用，必須減少嗎啡滴定劑量。

本研究結(jié)果證明，與以日為單位的傳統(tǒng)滴定方法相比，NCCN癌痛指南推薦的以小時為單位的方法更具有快速和安全的優(yōu)勢，即使嗎啡的每次增量幅度降低為25%，增量的時間段延長至30～45 min(靜脈滴定)和1～2 h(口服滴定)，仍然可以使大部分癌痛患者在較短時間內(nèi)獲得適合的止痛劑量，而且易于操作，安全性可控。而作為靜脈推注的代替方法，靜脈滴注快速滴定方法可以更快地完成對頑固性癌痛的嗎啡劑量滴定，其中對消化系統(tǒng)功能障礙或已經(jīng)使用較大劑量強阿片類仍舊疼痛患者尤為適用。

[1] Detterbeck F,Tanoue L,Reid A.National comprehensive cancer network〔J〕.J Natl Compr Canc Netw,2013,11(4):365-366.

[2] 潘玉真,殷東風,邢玉慶,等.重度癌痛患者應(yīng)用嗎啡持續(xù)靜脈泵入法進行快速滴定的臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2014,22(10):2426-2430.

[3] 孫 燕,顧慰萍.癌癥三階梯鎮(zhèn)痛指導原則〔M〕.北京:北京醫(yī)科大學出版社,2002:100-101.

[4] 殷東風.實用晚期惡性腫瘤綜合治療手冊〔M〕.遼寧:遼寧科學技術(shù)出版社,2007:41-49.

[5] 王 寧,殷東風,張寧蘇,等.中醫(yī)治療嗎啡持續(xù)注射所致不良反應(yīng)療效分析〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2007,34(6):707-709.

[6] 高 宏,殷東風,邢玉慶，等.持續(xù)皮下注射嗎啡治療晚期腫瘤中重度癌痛的鎮(zhèn)痛效果研究〔J〕.腫瘤藥學,2011,1(2):101-103.

[7] 邢玉慶,殷東風,唐廣義.納洛酮成功逆轉(zhuǎn)嗎啡耐藥一例〔J〕.中國疼痛醫(yī)學雜志,2010,16(3):192.

[8] 李光陰.羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛的的Meta分析〔J〕.湖南師范大學學報醫(yī)學版,2016,13(3):88-91.