思美麗 吳文湘

卵巢癌是生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，可發(fā)生于幼女至絕經(jīng)期前的任何年齡段，其發(fā)病率位居女性生殖道腫瘤第3位，而死亡率位居第1位，5年生存率僅為25%～30%。對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，目前國(guó)際上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而手術(shù)治療時(shí)，因要考慮年齡、緩解期、孤立的可切除病灶、患者身體狀況綜合評(píng)價(jià)、有無(wú)轉(zhuǎn)移等眾多因素及禁忌證，不宜作為首選治療方法，因此療效顯著、不良反應(yīng)小的化療方案的開(kāi)發(fā)對(duì)于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌意義重大。紫杉醇是治療婦科腫瘤常見(jiàn)化療藥物，但傳統(tǒng)使用方法具有不良反應(yīng)大等缺陷，近年來(lái)科學(xué)家以降低毒性、提高療效為出發(fā)點(diǎn)研制出了脂質(zhì)體型、白蛋白結(jié)合型等新劑型紫杉醇，且其各自在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的顯著療效及安全性得到了眾多臨床研究證實(shí)[1-2]，但關(guān)于兩者在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的療效和安全性的差異的相關(guān)研究較少見(jiàn)。因此本研究擬對(duì)比分析白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇脂質(zhì)體治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2013年1月至2016年6月榆林市第二醫(yī)院和北京大學(xué)第一醫(yī)院收治的60例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理檢查確診為卵巢癌，經(jīng)影像學(xué)檢查確定存在至少1個(gè)可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評(píng)分在60分以上，病歷資料完整，均初診后在本院接受腫瘤細(xì)胞滅活手術(shù)和(或)化療后療效達(dá)到完全緩解水平，無(wú)其他惡性腫瘤疾病史；復(fù)發(fā)的跡象和證據(jù)根據(jù)相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)判斷[3]，初治至復(fù)發(fā)時(shí)間大于6個(gè)月。排除骨髓功能障礙者，存在肝、腎功能異常，心電圖、血常規(guī)異常者，對(duì)研究藥物過(guò)敏者，存在化療禁忌證者，在入組前4周內(nèi)接受過(guò)放療或化療者。將60例患者根據(jù)入組先后順序分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者年齡32～65歲，平均年齡(52.1±8.6)歲，體重40～75 kg，平均體重(59.8±10.6)kg；對(duì)照組患者年齡32～63歲，平均年齡(51.2±9.6)歲，體重40～73 kg，平均體重(58.0±10.3)kg，KPS評(píng)分60～79分，平均(64.9±67.2)分。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 2組的病理類(lèi)型、臨床分期、復(fù)發(fā)病灶數(shù)、有無(wú)腹水、血清腫瘤標(biāo)志物CA125水平等病理特征資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組：給予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療。第1天，紫杉醇脂質(zhì)體(廠家：南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg)130～170 mg/m2，溶于500 mL 5%的葡萄糖溶于靜脈滴注，3 h靜脈滴注完畢；第2天，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑，紫杉醇脂質(zhì)體用藥量同第1天，奈達(dá)鉑(廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064295，規(guī)格：50 mg)85～105 mg/m2，溶于500 mL 0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于1 h。

表1 2組病理特征資料比較(例，%)

觀察組：給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療。第1天，白蛋白結(jié)合型紫杉醇(廠家：美國(guó) Abraxis BioScience，H20091059，規(guī)格：100 mg)260 mg/m2，先取100 mg藥物溶于20 mL 的0.9%氯化鈉溶液中，專(zhuān)用輸液器緩慢滴注30 min，確定無(wú)明顯反應(yīng)后將剩余藥物與0.9%氯化鈉溶液按5∶1配制后靜脈滴注，30 min經(jīng)靜脈滴注完畢。

同時(shí)2組所有患者均給予奈達(dá)鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20064295，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg)90 mg/m2溶于500 ml生理鹽水注射液，行靜脈滴注。

2組患者均于治療開(kāi)始前12 h及6 h按照紫杉醇用藥說(shuō)明書(shū)給予地塞米松、西咪替丁等預(yù)防過(guò)敏的正規(guī)處理。化療之后繼續(xù)給予1500～2000 mL 的0.9%的氯化鈉溶液補(bǔ)液，以保證足夠尿量，降低化療藥物對(duì)腎小管的影響，治療期間均給予全程心電檢測(cè)。2組均3周為1個(gè)療程，每例患者至少化療2個(gè)療程，最多不超過(guò)8個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

近期臨床療效：2組患者均于2個(gè)療程結(jié)束后行CT、MRI、彩超等影像學(xué)及血清腫瘤標(biāo)志物(CA125)檢查，根據(jù)WHO實(shí)體客觀瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效。完全緩解(CR)：所有可見(jiàn)病灶均完全消失，CA125降至正常水平(<35 U/ml)，并維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積縮小50%以上，CA125降低一半以上，維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小不足50%；進(jìn)展(PD)：病灶體積增大或出現(xiàn)新病灶。生活質(zhì)量：采用KPS量表評(píng)價(jià)2組治療前及治療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)的生活質(zhì)量，總分0～100分，分值越高，生活質(zhì)量越高。不良反應(yīng)：根據(jù)WHO的抗腫瘤藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)2組治療期間的血液系統(tǒng)、胃腸道、腎和膀胱、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療2個(gè)療程后，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的CR率顯著高于對(duì)照組(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較(例，%)

2.2 2組生活質(zhì)量比較

治療前，觀察組和對(duì)照組的KPS評(píng)分分別為(65.3±6.1)分和(64.9±6.2)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組和對(duì)照組的KPS評(píng)分分別為(75.2±5.5)分和(70.5±5.9)分，均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組治療后的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(t=-23.192，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組KPS評(píng)分比較分)

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，2組的中心粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組0級(jí)白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(χ2=7.200，P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=9.317、χ2=9.231，P<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

卵巢癌最常見(jiàn)臨床癥狀為下腹部不適，其中60%的患者一側(cè)腹部會(huì)出現(xiàn)包塊，但無(wú)觸痛，無(wú)特別癥狀，因此常被患者忽視，等出現(xiàn)突發(fā)腹痛、惡心、嘔吐等急發(fā)癥狀時(shí)，患者病情往往已進(jìn)展至晚期[4]，且目前臨床尚缺乏早期有效的診斷方法，因此約70%的患者在診斷時(shí)已處于晚期，而對(duì)于此類(lèi)患者經(jīng)最大限度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合紫杉醇和鉑類(lèi)等化療后，其中又有70%左右的患者會(huì)在治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。對(duì)于復(fù)發(fā)的卵巢癌患者在診治時(shí)應(yīng)遵循及時(shí)發(fā)現(xiàn)、緩解一般癥狀，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間的基本治療原則[6]。雖然目前臨床尚無(wú)對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌統(tǒng)一有效的治療方法，但足量的化學(xué)治療仍然是目前延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生存期、改善生活質(zhì)量的主要手段[7]。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

紫杉醇是從短葉紅豆杉植物皮中提取的紫杉烷類(lèi)抗癌藥物，抗腫瘤活性的作用機(jī)制為干預(yù)癌細(xì)胞的微管蛋白，使癌細(xì)胞的有絲分裂停止，細(xì)胞生長(zhǎng)終止，促進(jìn)癌細(xì)胞萎縮、凋亡，但紫杉醇水溶性極低，因此為了解決紫杉醇的水溶性問(wèn)題，紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇應(yīng)運(yùn)而生[8]。紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇經(jīng)脂質(zhì)體包裹在卵磷脂中，不僅解決了紫杉醇的水溶性問(wèn)題，且脂質(zhì)體本身毒副作用小，對(duì)癌細(xì)胞和淋巴結(jié)還具有較強(qiáng)的靶向識(shí)別作用[9]。因脂質(zhì)體的磷脂膜分解與磷酸酯酶的含量呈正比關(guān)系，而腫瘤組織中磷酸酯酶水平要顯著高于正常組織，因此可提高紫杉醇在腫瘤組織的藥物濃度，進(jìn)而提高臨床治療效果，降低毒副作用[10]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇系將紫杉醇經(jīng)納米技術(shù)與人血白蛋白結(jié)合，形成130 nm的顆粒，自2005年在美國(guó)問(wèn)世后，廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療中。白蛋白與血管細(xì)胞膜表面的相關(guān)受體結(jié)合后通過(guò)胞吞作用將結(jié)合的紫杉醇送入細(xì)胞內(nèi)。白蛋白在機(jī)體中的一個(gè)主要生理功能為運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而腫瘤細(xì)胞的增殖、分化速度較正常細(xì)胞快，攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)亦較正常細(xì)胞豐富，因此與白蛋白結(jié)合更多，進(jìn)而提高紫杉醇在腫瘤組織內(nèi)聚集濃度[11-12]。

本研究中，2組的病理類(lèi)型、臨床分期、復(fù)發(fā)病灶數(shù)、有無(wú)腹水、血清腫瘤標(biāo)志物CA125水平等病理特征資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)而排除了病理特征對(duì)研究結(jié)果的干擾。治療2個(gè)療程后，觀察組的CR率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示，與紫杉醇脂質(zhì)體比較，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與奈達(dá)鉑聯(lián)合治療復(fù)發(fā)卵巢癌的近期臨床療效更顯著，與程海榮等[13]研究結(jié)果基本一致。本研究還進(jìn)一步觀察了2種制劑對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，治療后觀察組和對(duì)照組的KPS評(píng)分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組治療后的KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇在改善患者生活質(zhì)量方面的效果更加顯著。觀察組白細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)炎(即0級(jí))的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，惡心嘔吐、腹瀉的Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示與紫杉醇脂質(zhì)體比較，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的毒副作用更小，安全性更高。但本研究仍然存在不足，其為單中心研究，且樣本量較少，未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行對(duì)比，因此可能結(jié)果存在一定偏倚。

綜上所述，與紫杉醇脂質(zhì)體比較，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床療效更高，可顯著改善患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。

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