喬冬云，李凌楠，張昔偉，王婷玉，高霞，孟捷

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078)

胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)是指腸上皮取代胃黏膜在胃內(nèi)的一種異常增殖，是胃癌發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)[1]。資料[2]顯示，GIM患者發(fā)展為胃癌的概率比普通人高10倍，對GIM的早期診斷和治療不容忽視。在過去的幾十年中，胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但胃癌仍然是全球第二大癌癥死亡原因和東亞地區(qū)最普遍的癌癥[3]。腸型胃癌的發(fā)生要經(jīng)歷慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、GIM、異型增生至胃癌一系列演變過程，需要數(shù)年甚至數(shù)十年時間，內(nèi)窺鏡篩查有助于發(fā)現(xiàn)早期胃癌和癌前病變，可顯著提高胃癌患者的生存率[4，5]。GIM的診斷主要依賴于組織病理學(xué)檢查，內(nèi)窺鏡是篩查GIM的首選方法。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，在常規(guī)白光內(nèi)窺鏡(white light endoscopy，WLE)的基礎(chǔ)上，新型內(nèi)窺鏡技術(shù)如染色內(nèi)窺鏡、放大內(nèi)窺鏡(magnifying endoscopy，ME)、LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)及共聚焦顯微內(nèi)窺鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)的發(fā)展與使用，使得GIM的檢出率和準(zhǔn)確率顯著提高。現(xiàn)將內(nèi)窺鏡檢查在胃黏膜腸上皮化生診斷中的應(yīng)用進展情況綜述如下。

1 WLE檢查在GIM診斷中的應(yīng)用

周麗雅等[6]根據(jù)肉眼形態(tài)學(xué)特征，將白光下腸上皮化生分為4類：①淡黃色結(jié)節(jié)型，單發(fā)或多發(fā)的淡黃色結(jié)節(jié)，大小約2～3 mm，扁平狀突出于胃黏膜，表面呈絨毛狀或細(xì)顆粒狀；②瓷白色小結(jié)節(jié)型，孤立或多發(fā)的細(xì)小結(jié)節(jié)，瓷白色半透明狀，表面光滑柔軟，鏡下反光較正常胃黏膜強；③魚鱗型，胃小區(qū)呈條狀擴大，呈魚鱗狀排列，一般條片狀或彌漫性分布；④彌漫型，黏膜彌漫不規(guī)則顆粒狀不平，略呈灰白色。上述四種形態(tài)學(xué)特征是GIM在WLE下的特異性標(biāo)志，與病理診斷符合率高達95%以上。該4種肉眼形態(tài)學(xué)特征與GIM的程度無關(guān)，但兩者符合率與病理腸化程度呈正相關(guān)，即中、重度GIM特異性表現(xiàn)較輕度GIM突出，內(nèi)窺鏡診斷率及內(nèi)窺鏡與病理的診斷符合率亦較高。但憑借這些特征，WLE診斷GIM與病理組織學(xué)診斷的總符合率僅為38.9%[7]。當(dāng)缺乏這些特征時, WLE仍難于診斷GIM，易漏診誤診，且根據(jù)慢性胃炎診斷的悉尼標(biāo)準(zhǔn)，至少需在胃角、胃竇大小彎和胃體大小彎處分別取活體組織行病理學(xué)檢查，然而非靶向的活檢不能實時反映黏膜的狀況，而且多點活檢會對黏膜造成一定的損傷。

2 染色內(nèi)窺鏡檢查在GIM診斷中的應(yīng)用

2.1 化學(xué)染色 染色內(nèi)窺鏡化學(xué)染色是指在消化器官表面噴灑各種色素液體(亞甲藍、盧戈氏碘、甲苯胺藍、剛果紅、靛胭脂、醋酸等)，根據(jù)染色情況進行內(nèi)窺鏡觀察。染色內(nèi)窺鏡通過增強病灶與正常組織的對比，顯著提高病灶的清晰度，提高了辨識度及活檢陽性率，有助于提高腸上皮化生的檢出率。腸上皮化生的胃黏膜可被亞甲藍濃染，正常胃黏膜則不能被染色，因此有助于準(zhǔn)確地觀察GIM的分布、指導(dǎo)靶向活檢[8]。杜林楓等[9]全面觀察患者胃黏膜后，在可疑腸上皮化生部位噴灑0.5%亞甲藍染色，病理組織學(xué)活檢確診GIM患者258例，根據(jù)染色內(nèi)窺鏡下特異性腸上皮化生表現(xiàn)結(jié)合染色劑染色情況診斷142例GIM，結(jié)果表明，染色內(nèi)窺鏡診斷符合率為95.7%(136/142),總診斷符合率為52.7%(136/258)，高于WLE對GIM的診斷符合率[7]。Taghavi等[8]觀察了33例內(nèi)窺鏡活檢顯示GIM的患者，每例患者都接受了常規(guī)檢查和亞甲藍染色檢查，其中13例患者兩種方法均診斷為GIM，8例染色內(nèi)窺鏡檢查陽性而WLE無化生改變，結(jié)果同樣表明，染色內(nèi)窺鏡在診斷GIM方面優(yōu)于WLE。但有研究[10]證實，亞甲藍可通過金屬介導(dǎo)作用而導(dǎo)致DNA氧化損傷，限制了其應(yīng)用。醋酸具有良好的安全性，易獲得且價格低廉，臨床上廣泛應(yīng)用。內(nèi)窺鏡下噴灑醋酸后，胃黏膜馬上出現(xiàn)“白化現(xiàn)象”，即GIM結(jié)節(jié)表現(xiàn)為白色，不同于周圍黏膜，3～5 min后此現(xiàn)象逐漸消退[11]。Song等[12]對126例患者共630個組織進行染色及活檢，結(jié)果顯示，當(dāng)醋酸染色內(nèi)窺鏡替代WLE檢查時，廣泛分布的GIM檢出率從0.9%升高到18.1%，證明醋酸染色是一種有效的、可再生的檢測GIM范圍的工具，可作為識別胃癌高危人群的實用方法。以前臨床多采用單一色素染色，單一染色法易受噴灑方式、染色劑濃度及個體差異影響，造成病灶定位、染色不準(zhǔn)確，雙重染色法可有效避免這一局限性，并可顯著提高癌前病變及消化道早癌的檢出率。汪望月等[13]的研究顯示，實驗組(262例)行染色內(nèi)窺鏡下醋酸-亞甲藍雙重染色檢查，對照組(490例)行WLE檢查，可疑病灶予以活檢，結(jié)果顯示實驗組癌前病變檢出率優(yōu)于對照組，且其食管早癌、胃早癌及結(jié)直腸早癌檢出率均顯著高于對照組。

2.2 電子染色 電子染色無須噴灑色素，同時加強了對食管、胃、腸道病變表面的毛細(xì)血管和細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察。常見的電子染色內(nèi)窺鏡有窄帶成像(narrow band imaging，NBI)和智能分光比色技術(shù)(fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE)。

2.2.1 NBI 當(dāng)使用中心波長為415 nm的藍光和540 nm的綠光照射胃黏膜表面時，這兩種光幾乎被完全反射，能獲得比白光更強的對比度，可清晰勾勒出黏膜表面和表淺微細(xì)結(jié)構(gòu)，能夠獲得血管的高對比度成像。淡藍嵴(light blue crest，LBC)是位于上皮表面/腦回樣結(jié)構(gòu)嵴部的纖細(xì)、藍白色的線樣結(jié)構(gòu)，是腸上皮化生后刷狀緣的微絨毛對光線強反射現(xiàn)象，僅在NBI下能觀察到，是內(nèi)窺鏡診斷GIM的有效標(biāo)志[14，15]。一項Meta分析[16]顯示，LBC的出現(xiàn)與GIM的組織學(xué)證據(jù)相關(guān)，其敏感度為90%、特異度為90%，陽性似然比為8.98、陰性似然比為0.12，綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic，SROC)面積為0.9560。一項隨機前瞻性交叉實驗[17]結(jié)果表明，NBI檢出癌前病變的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為71%、58%、65%和65%，顯著高于WLE，NBI可提高對癌前病變的診斷率，與相關(guān)研究[18,19]結(jié)果相似。一項多中心前瞻性隨機研究[20]納入了579例年齡>50歲且接受內(nèi)窺鏡檢查的患者，隨機分為高清WLE(high-definition white light endoscopy，HD-WLE)組和NBI組，HD-WLE和NBI分別檢出胃局灶性病變83例(29%)和119例(40.6%)，分別檢出GIM 22例(7.7%)和52例(17.7%),分別檢出早期胃癌7例(2.4%)和3例(1%),與HD-WLE相比，NBI顯著提高了GIM的檢出率。

2.2.2 FICE FICE根據(jù)各要素距黏膜表面的深度，利用不同波長的光可以穿透到胃黏膜不同深度的原理，選用400～600 nm間任意波長的紅綠藍三色光組合,顯示黏膜不同深度的解剖結(jié)構(gòu)，可再現(xiàn)消化道黏膜腺管結(jié)構(gòu)、毛細(xì)血管形態(tài)，反映黏膜凹凸變化及病灶范圍。肖丹等[21]在FICE下觀察了248個胃平坦性病變，F(xiàn)ICE診斷GIM的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性及陰性預(yù)測值分別是83.3%、93.0%、89.4%、87.5%、90.4%, 提示FICE診斷GIM與病理組織學(xué)診斷具有較好的一致性。雖然FICE有利于鑒別GIM類型，但其應(yīng)用于消化道腫瘤與癌前病變的診斷仍相對較少，且尚未確立形態(tài)學(xué)上的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需進一步研究以明確其臨床價值。

3 ME檢查在GIM診斷中的應(yīng)用

ME通過高像素的電荷耦合器件和先進的電子圖像后處理系統(tǒng)，使內(nèi)窺鏡檢查的圖像放大10～100倍，可觀察到胃黏膜的微血管構(gòu)造及表面微結(jié)構(gòu)，可診斷腸上皮化生并確定分化型早期胃癌的癌變范圍。在胃小凹形態(tài)基本分型的基礎(chǔ)上，根據(jù)Dinis-Ribeiro等[4]的分型標(biāo)準(zhǔn)制訂出新的分型標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅱ型即GIM。ME診斷GIM標(biāo)準(zhǔn)：低倍放大時呈魚鱗狀或顆粒狀不平，高倍放大時呈上述Ⅱ型表現(xiàn)。黃永輝等[22]使用ME對100例患者進行檢查及0.5%亞甲藍染色, 活檢417個病變組織，與病理組織學(xué)檢查結(jié)果比較得出，ME對GIM的敏感度、特異度為88.30%和90.83%。目前，臨床上常用ME結(jié)合窄帶成像即窄帶成像放大內(nèi)窺鏡 (magnifying endoscopy-narrow band imaging,ME-NBI)以提高黏膜淺層微血管構(gòu)造顯示的對比度，更好地觀察黏膜微細(xì)表面結(jié)構(gòu)。Yu等[23]通過對3616例患者進行觀察，在HD-WLE下共發(fā)現(xiàn)3675個胃局灶性病變，進一步分別使用ME和ME-NBI觀察這些病灶，經(jīng)病理證實1508個為慢性胃炎，1279個為伴有腸上皮化生的慢性胃炎，631個為低級別瘤變，257個為早期胃癌；HD-WLE對早期胃癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為71.2%、99.1%、85.5%、97.9%和97.1%，ME對早期胃癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為81.3%、98.8%、83.3%、98.6%和97.6%，ME-NBI對早期胃癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為87.2%、98.6%、82.1%、99.0%和97.8%，ME和ME-NBI的敏感度和準(zhǔn)確度均明顯優(yōu)于HD-WLE。

Zhang等[24]的研究入組了122例患者，患者分別接受WLE、ME-NBI、放大化學(xué)染色內(nèi)窺鏡檢查，結(jié)果顯示，ME-NBI、放大化學(xué)染色內(nèi)窺鏡對早期胃癌和癌前病變的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、假陽性率和假陰性率均優(yōu)于WLE。Savarino等[25]在ME-NBI下觀察了100例患者，分別取5處活檢，將LBC外觀在圖像中的程度進行量化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LBC的外觀與GIM的組織學(xué)形態(tài)相關(guān)性良好，敏感度為80%、特異度為96%、陽性預(yù)測值為84%、陰性預(yù)測值為95%、準(zhǔn)確率為93%，LBC出現(xiàn)率與GIM診斷率的半定量相關(guān)率為79%，證明ME-NBI識別GIM具有良好的敏感度和特異度，可用于早期惡性腫瘤的篩查。

4 LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)檢查在GIM診斷中的應(yīng)用

LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)提供2種不同波長的激光束，分別是白光成像(white light imaging，WLI)觀察用激光和藍激光成像(Blue Laser Imaging，BLI)觀察用激光。通過適當(dāng)?shù)墓庹丈?、圖像處理和組合，LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)可以在5種模式間切換使用，分別為WLI、BLI、BLI高亮模式(BLI-bright)、聯(lián)動成像(Linked color imaging，LCI)、FICE，突出顯示表層微細(xì)血管、黏膜小凹形態(tài)，提高了癌前病變的可視度。LCI同時發(fā)射兩種波長的光線，提高了血紅蛋白的對比度，增強了顏色的對比度，可突出顯示炎癥、早癌的病變部分。LCI下典型的GIM部位表現(xiàn)為紫羅蘭色的外觀。Kanzaki等[26]收集了42例早期胃癌患者的43個病灶，相同的條件下，采用LCI、BLI-bright和WLI觀察黏膜剝離時病變部位與周圍黏膜的顏色差異，結(jié)果顯示，LCI的顏色差異顯著高于WLI，且當(dāng)周圍黏膜出現(xiàn)重度腸上皮化生時，LCI的顏色差異值較大，與Fukuda等[27]的研究結(jié)果相似，提示LCI可以方便地識別和早期發(fā)現(xiàn)胃癌。Ono等[28]在一項前瞻性研究中納入128例患者，先用WLI后用LCI對整個胃竇進行觀察，在LCI后進行靶向活檢，發(fā)現(xiàn)WLI和LCI檢測GIM患者的準(zhǔn)確率分別為19%(11/58)和91.4%(53/58)，提示LCI可提高GIM的檢出率，LCI是檢測GIM的一種新的診斷工具。

5 CLE檢查在GIM診斷中的應(yīng)用

CLE是共聚焦顯微鏡與傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡的有機結(jié)合，分為微探頭式(pCLE)和整合式(eCLE)。CLE檢查前需在受檢部位表面噴灑或靜脈注射造影劑，通過波長488 nm的激光激發(fā)被測組織內(nèi)的造影劑，收集激發(fā)后的熒光信號，形成圖像。CLE的臨床使用具有劃時代的意義，使得在內(nèi)窺鏡檢查過程中能對消化道黏膜進行“實時活檢”，取得近乎等同于病理學(xué)的診斷圖像。胃黏膜中可見杯狀細(xì)胞、柱狀吸收細(xì)胞、刷狀緣和絨毛狀上皮結(jié)構(gòu)是CLE診斷GIM的標(biāo)準(zhǔn)。在一項前瞻性雙盲隨機研究[29]中，168例患者被隨機分配到CLE聯(lián)合靶向活檢的CLE組(85人)或接受WLI聯(lián)合常規(guī)活檢的WLI組(83人)，CLE組和WLI組的GIM(包括GIM伴胃上皮內(nèi)瘤變)診斷率分別為44.71%和1.33%，與WLI組相比，CLE聯(lián)合靶向活檢對GIM的診斷率顯著提高；此外，CLE引導(dǎo)下的平均活檢數(shù)量減少了68%，提示CLE聯(lián)合靶向活檢可減少活檢數(shù)目。一項前瞻性研究[30]對28例已知GIM患者進行了CLE和WLE檢查，并制定了CLE診斷GIM的標(biāo)準(zhǔn)，進而對53例已知或可疑GIM患者進行評估，在53例患者的267處活檢組織中，共有160處經(jīng)病理組織學(xué)診斷為GIM，WLE和CLE對GIM的敏感度分別為36.88%和98.13%，特異度分別為91.59%和95.33%，與組織學(xué)相關(guān)的Kappa值分別為0.25和0.94；CLE診斷完全型GIM和不完全型GIM的敏感度分別為68.03%和68.42%，特異度分別為89.66%和83.41%，CLE與組織學(xué)表現(xiàn)一致性的Kappa值為0.67，說明CLE是一種診斷GIM并進行分類的重要方法。一項包含了23個評估CLE診斷價值的Meta分析[31]顯示，對于GIM的診斷，CLE的敏感度、特異度和AUC分別為92%、97%和0.977 4。另有Meta分析[32]分析了10項研究，CLE診斷胃萎縮(gastric atrophy，GA)和GIM的敏感度、特異度、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)分別為88%、98%、330.85和93%、98%、439.97，對GA和GIM的診斷，SROC面積分別為0.949 1和0.981 2，表明CLE在診斷GA和GIM方面具有較高的敏感性和特異性，可作為早期診斷GA和GIM的方法。

綜上所述，早期診斷GIM并定期隨訪對胃癌的預(yù)防具有重要意義，與WLE相比，使用新型內(nèi)窺鏡如染色內(nèi)窺鏡、ME、LASEREO激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)及CLE，可提高GIM的檢出率及診斷的準(zhǔn)確率，準(zhǔn)確的內(nèi)窺鏡評估以及活檢部位尤為重要。