孫婧怡 馬禮兵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，桂林醫(yī)學(xué)院呼吸疾病研究所，廣西壯族自治區(qū)教育廳高校呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣西桂林 541001）

哮喘是一種常見(jiàn)、多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］。其咳嗽、咳痰、喘息的臨床癥狀是由于炎癥反應(yīng)和氣道收縮所導(dǎo)致。有一種非典型表現(xiàn)的哮喘，僅以咳嗽為唯一或主要的臨床表現(xiàn)，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀，在臨床上被認(rèn)為是一類變異的哮喘。1979年，CORRAO等［2］為其重新命名為“咳嗽變異性哮喘”（cough variant asthma，CVA），其缺乏哮喘的典型表現(xiàn)，但呈現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性和支氣管舒張反應(yīng)性咳嗽［3］。近年來(lái)CVA的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但其機(jī)制尚未完全闡明。為了更系統(tǒng)了解CVA的發(fā)病機(jī)制，以及與典型哮喘（classic asthma，CA）發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)與區(qū)別，本文將綜述目前CVA發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展及其與CA的可能關(guān)系。

1 CVA的概述

CVA是一種非典型表現(xiàn)的哮喘類型，咳嗽為其唯一或主要的臨床癥狀，不伴有呼吸困難或喘息［2］。目前多數(shù)研究表明CVA在病理生理學(xué)特征及相關(guān)的免疫-炎癥反應(yīng)機(jī)制與典型哮喘具有相似性［4］。最新研究表明CVA是CA的早期階段，不受控制的、反復(fù)發(fā)作的CVA可能進(jìn)一步損傷小氣道功能和肺功能，并最終發(fā)展為CA［5］。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有30%～40%的CVA患者未得到早期診斷和充分治療而進(jìn)展為CA［6］。吸入皮質(zhì)類固醇是CVA的一線用藥，早期ICS治療不僅可改善控制咳嗽，且可通過(guò)預(yù)防氣道重塑等降低其進(jìn)展為CA的風(fēng)險(xiǎn)［6］。CVA患者咳嗽受體敏感性可隨著使用白三烯受體拮抗劑治療而降低，而在ICS治療中保持不變［7］。這可能與前一類藥物的有效鎮(zhèn)咳作用有關(guān)［8］，其作用機(jī)制細(xì)節(jié)仍有待研究。

2 CVA與氣道炎癥

氣道慢性炎癥反應(yīng)涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與和相互作用。CVA的主要病理特點(diǎn)是以嗜酸粒細(xì)胞（Eos）浸潤(rùn)為特征的氣道炎癥性疾?。?］。

2.1 炎性標(biāo)志物大量研究顯示CVA的炎性標(biāo)志物與典型哮喘相似。DE DIEGO等［9］對(duì)受試者進(jìn)行辣椒素刺激，通過(guò)組胺支氣管釋放試驗(yàn)、呼出氣一氧化氮水平測(cè)定和痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CA和CVA的炎癥標(biāo)志物IL?8和TNF?α濃度無(wú)顯著性差異。同時(shí)CAO等［10］通過(guò)質(zhì)譜法對(duì)CVA組和CA組患者的誘導(dǎo)痰上清液進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)較健康對(duì)照組哮喘組患者血清IgE、痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比、FeNO、焦慮和抑郁評(píng)分均顯著增高，但CVA與CA組間無(wú)差異。為進(jìn)一步評(píng)估其細(xì)微差異，在蛋白質(zhì)組學(xué)分析中另外發(fā)現(xiàn)了痰液中獨(dú)特的生物標(biāo)志物：CA組有AGT，APOA1，C5，CHI3L1，F(xiàn)GA，F(xiàn)GB，HPX，ITIH4，ORM1，PRG2和SERPINF2；CVA組有APOA1，CHI3L1，F(xiàn)GB，HPX，IL1RN，ITIH4和ORM1［10］。這些新型生物標(biāo)志物及其亞型的發(fā)現(xiàn)可能更有助于未來(lái)哮喘及其表型鑒別診斷，同時(shí)作為生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究。

在治療反應(yīng)方面，CVA和CA炎性標(biāo)志物的變化存在差異［4］。CVA中的炎癥亞型水平與ICS維持劑量有關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞亞型需要較高的ICS維持劑量［11］。IL?5是與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)的重要細(xì)胞因子，它可誘導(dǎo)骨髓產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞（Eos），導(dǎo)致組織Eos增多并誘導(dǎo)氣道重塑［12］。IL?10是一種主要由肺內(nèi)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌的抗炎細(xì)胞因子［13］，具有與抑制哮喘炎癥機(jī)制有關(guān)的廣泛的免疫抑制作用和抗炎作用［14］。LIU等［4］通過(guò)研究長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中CVA患者誘導(dǎo)痰和氣道高反應(yīng)性（AHR）炎癥介質(zhì)水平的改善，并用ELISA法檢測(cè)受試者IL?5和IL?10發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CVA患者和輕度CA患者誘導(dǎo)痰中IL?10濃度較低，表明在CVA以及典型哮喘中存在免疫調(diào)節(jié)缺陷；IL?5濃度水平和Eos百分比較高，但兩個(gè)哮喘組間沒(méi)有顯著差異。ICS治療后的整個(gè)觀察期間，CVA組IL?5水平以及EOS百分比先于CA組下降，且CVA組檢測(cè)到更高水平的IL?10［4］。研究提示，ICS用藥期間兩組誘導(dǎo)痰標(biāo)志物水平明顯不同，CVA患者的氣道炎癥較輕度CA組有更大的改善［4］。說(shuō)明CVA的氣道炎癥對(duì)早期ICS治療高度敏感，獲益更大。最新研究顯示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合舒利迭可有效地降低FeNO、Eos、IL?6、及TNF?α的水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2的失衡狀態(tài)，進(jìn)而更好的緩解CVA患者氣道慢性炎癥反應(yīng)［15］。據(jù)以上研究得出聯(lián)合用藥治療不僅可改善氣道慢性炎癥反應(yīng)，還可通過(guò)減少患者咳嗽的次數(shù)和程度來(lái)緩解癥狀降低復(fù)發(fā)率，療效優(yōu)于單獨(dú)用藥治療。這對(duì)未來(lái)CVA的治療提供了新療法，不過(guò)其長(zhǎng)期效果需要進(jìn)一步的觀察研究。

2.2 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)失衡哮喘是主要以T輔助細(xì)胞2（Th2）效應(yīng)細(xì)胞活化，IgE的生成和嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的氣道慢性炎性疾?。?6］。Th2免疫應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)的Th1/Th2免疫失衡是哮喘重要的發(fā)病機(jī)制之一［17］。各種調(diào)節(jié)性或抑制性T細(xì)胞（Treg）亞群可通過(guò)釋放多種抗炎細(xì)胞因子（包括IL?10和TGF?β）來(lái)抑制潛在有害的免疫應(yīng)答［18］。但調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特異性作用在CVA患者中尚未檢測(cè)到。CAO等［10］通過(guò)誘導(dǎo)痰上清液蛋白質(zhì)組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)CVA和CA患者中GPI和S100A12蛋白的表達(dá)與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高相關(guān)，提示Th2依賴性應(yīng)答。故推測(cè)CVA與CA具有相似的與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的Th2優(yōu)勢(shì)增強(qiáng)應(yīng)答的發(fā)病機(jī)制。隨著目前生物制劑的研發(fā)，Th2細(xì)胞及哮喘相關(guān)趨化因子的靶向治療潛能將不斷被挖掘［19］，這對(duì)未來(lái)哮喘的個(gè)體化治療有重要的意義。

也有不少研究表明，并不是所有的哮喘都是通過(guò)活化的Th2和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)來(lái)引起［20］。Th17細(xì)胞主要產(chǎn)生IL?17A/F和IL?22，可促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞活化，從而使這些細(xì)胞高表達(dá)IL?6、IL?8、G?CSF等因子促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。這些均證明了Th17細(xì)胞和Th17細(xì)胞因子也參與了哮喘炎癥的調(diào)節(jié)［21］。實(shí)驗(yàn)提示，CVA和輕度哮喘患者中痰IL?5和Eos百分比升高，這可能僅是支持在疾病的輕度階段時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥占優(yōu)勢(shì)［4］，推測(cè)Th2和Th17細(xì)胞的作用可能與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)，這也已經(jīng)在不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

2.3 呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）的價(jià)值一氧化氮（NO）是具有許多生理功能的細(xì)胞間信使。在炎癥過(guò)程中其合成顯著增加，因此NO可用于急性或慢性炎癥的替代觀察指標(biāo)［22］。呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）是哮喘氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥敏感的標(biāo)志物［23］，對(duì)FeNO的定量分析研究氣道炎癥反應(yīng)可使治療更加個(gè)體化［22］。FeNO的測(cè)量是一種非侵入性的可區(qū)分CVA患者和NCVA患者的方法，可作為CVA早期診斷和鑒別診斷的有力工具，具有可重復(fù)性、敏感性、特異性及易操作的特點(diǎn)［24］。研究顯示25ppb的FeNO水平可與小氣道功能異常結(jié)合提示CVA可能性較高，可用于CVA的快速診斷［25］。同時(shí)有報(bào)道稱FeNO水平和脈沖振蕩法（IOS）指數(shù)兩者結(jié)合可用于CVA患者的篩查，對(duì)診斷CVA有較好的價(jià)值［26］。最新研究表示CVA患者根據(jù)FeNO水平不同顯示異質(zhì)性，F(xiàn)eNO水平高的患者更易出現(xiàn)與過(guò)敏相關(guān)的癥狀［27］。根據(jù)患者報(bào)告癥狀可能由過(guò)敏源暴露誘導(dǎo)，這與兒童和成人在過(guò)敏性疾病中的FeNO水平高于非過(guò)敏性疾病相一致［28］。因此伴有過(guò)敏性疾病家族史的患者是CVA患者中高FeNO水平的高危因素，對(duì)CVA的篩查和預(yù)防具有指導(dǎo)作用。這些都為CVA患者的診斷和預(yù)防提供了新的視角。

FANG等［29］研究區(qū)分CVA與慢性咳嗽時(shí)得出FeNO的最佳截止點(diǎn)為33.5 ppb（敏感性為69.6%，特異性為85.1%）。而在ICS的指導(dǎo)治療中，33.9 ppb的FeNO水平是慢性咳嗽患者使用ICS的最佳臨界值（敏感性94.7%，特異性76.3%）［30］。因此FeNO不僅可以用于CVA患者的篩查與診斷，也可對(duì)吸入ICS治療的患者有著針對(duì)性指導(dǎo)作用，極具研究?jī)r(jià)值。

3 CVA與氣道高反應(yīng)性

氣道高反應(yīng)性（AHR）是指氣道對(duì)多種刺激因素呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的一個(gè)重要特征。氣道炎癥和氣道重塑與AHR的發(fā)生緊密相關(guān)。研究表明CVA與CA的AHR和咳嗽敏感性的關(guān)系各不相同［9］。通過(guò)利用組胺支氣管釋放試驗(yàn)來(lái)測(cè)定氣道高反應(yīng)性的研究提示，在CVA患者中組胺與IL?5相關(guān)，而在CA患者中組胺與痰嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)［9］。說(shuō)明不同的表達(dá)受不同的炎癥反應(yīng)機(jī)制調(diào)節(jié)。氣道平滑肌（ASM）增加被認(rèn)為是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的病理生理學(xué)原因［31］。ASM中含有多種收縮功能蛋白，當(dāng)受到變應(yīng)原或炎癥因子刺激后，ASM收縮致使氣道狹窄，進(jìn)而氣道反應(yīng)性增高。ASM細(xì)胞具有生物活性可通過(guò)合成ECMs而參與生長(zhǎng)因子（TGF?β，VEGF和CTGF）的重塑過(guò)程，ASM細(xì)胞向上皮細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化也是哮喘氣道重塑的一個(gè)特征［32］。

ICS的早期充分治療可以有效降低AHR，并抑制CVA患者的氣道炎癥［4］。研究表明，氣道高反應(yīng)性可通過(guò)短期的ICS治療得到迅速改善，但氣道炎癥的完全控制需要長(zhǎng)期的ICS治療［4］。明確CVA中ICS治療的有效維持時(shí)間和適宜劑量，還需要進(jìn)一步的研究。

4 CVA與氣道重塑

氣道重塑也是哮喘的重要特征之一，氣道的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在其中起重要作用。CVA患者慢性咳嗽的氣道結(jié)構(gòu)改變涉及許多類似于典型哮喘的氣道重塑改變，包括輕度AHR和可變的氣流阻塞［33］。MATSUMOTO等［3］對(duì)68例CVA患者、非哮喘性慢性咳嗽（NAC）患者以及健康受試者通過(guò)CT技術(shù)檢查評(píng)估氣道尺寸等CT參數(shù)與臨床指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)CVA患者中央氣道壁增厚，NAC（非哮喘性慢性咳嗽）患者中央氣道壁較CVA患者增厚程度略小，兩組氣道管腔面積無(wú)差異。這些研究顯示CVA患者具有氣道基底膜增厚的特點(diǎn)。且CVA患者較健康對(duì)照組相比，血管、氣道管徑和杯狀細(xì)胞面積均增加，推斷CVA患者氣道壁增厚的現(xiàn)象可能是由于這些結(jié)構(gòu)改變而引起的［3］。

在治療方面，有證據(jù)表明維生素D缺乏與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素D通過(guò)抑制ASM生長(zhǎng)而對(duì)ASM重塑起作用［34］。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示過(guò)敏性哮喘小鼠的NPRA蛋白表達(dá)、肺泡灌洗液ANP水平較正常對(duì)照組高，而哮喘組小鼠在吸入外源性ANP后氣道炎癥會(huì)加重，前期給予ANP/NPRA信號(hào)阻斷劑可基本抵消此現(xiàn)象［35］。進(jìn)而表明ANP/NPRA信號(hào)通路可能參與了哮喘炎癥惡化的過(guò)程，這為阻斷ANP/NPRA信號(hào)通路來(lái)治療哮喘開(kāi)辟了潛在的途徑。還有許多生長(zhǎng)因子受體，包括EGFR、c?kit、PDGFR、VEGFR等，它們的配體是誘導(dǎo)哮喘氣道修復(fù)和重塑的主要生長(zhǎng)因子［36］。這些研究對(duì)探索CVA及CA的氣道重塑機(jī)制及治療措施具有一定價(jià)值。

5 CVA與表觀遺傳

哮喘復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素密不可分，遺傳因素可判斷個(gè)體對(duì)哮喘的易感性。1942年CH Waddington第一次提出表觀遺傳，基因型和表型間的關(guān)系是其主要研究方向。研究表明，表觀遺傳機(jī)制參與了哮喘這種慢性疾病的發(fā)展［37］。JANSON等［38］得出啟動(dòng)子IL?4 發(fā)生去甲基化時(shí)，原始T細(xì)胞會(huì)向Th2方向分化，說(shuō)明DNA甲基化可能控制Th2的表達(dá)和Th細(xì)胞的發(fā)育。TOBEN等［39］者發(fā)現(xiàn)，哮喘患者與正常人相比，外周血T細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞銜接活化因子（LAT）的mRNA降低；而LAT啟動(dòng)子組蛋白的低乙?；梢种芁AT的表達(dá)和增強(qiáng)Th2的分化。CHILBA等［40］通過(guò)關(guān)于miR?133a與支氣管平滑?。ˋSM）收縮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：IL?13可通過(guò)下調(diào)ASM細(xì)胞表達(dá)miR?133a進(jìn)而促進(jìn)蛋白R(shí)hoA的表達(dá)引起平滑肌收縮。目前，關(guān)于CVA的表觀遺傳學(xué)研究尚罕見(jiàn)報(bào)道，我們推測(cè)其特點(diǎn)是否與CA具有相似性，或者存在預(yù)測(cè)CVA是否進(jìn)展為CA的價(jià)值，這些均有待進(jìn)一步深入研究。

6 總結(jié)與展望

CVA被認(rèn)為是CA的前兆或某一階段，具有相似的嗜酸性粒細(xì)胞增多及相關(guān)的Th2細(xì)胞增強(qiáng)應(yīng)答的發(fā)病機(jī)制，是慢性咳嗽最常見(jiàn)的原因之一。CVA患者發(fā)生氣道上皮下層增厚是其病理表現(xiàn)之一，但程度低于CA患者。呼出氣一氧化氮檢測(cè)有助于對(duì)CVA患者作篩查和早期診斷，從而早期充分吸入糖皮質(zhì)激素或有必要時(shí)進(jìn)行聯(lián)合治療可減少CVA向CA的發(fā)展。

然而，CVA具體發(fā)病機(jī)制并不清楚，免疫學(xué)機(jī)制研究只局限在與CA相似的幾種炎性介質(zhì)及單一通路的相關(guān)研究。有關(guān)CVA的表觀遺傳學(xué)研究更是罕見(jiàn)報(bào)道。因此，基于大量臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)掘CVA相關(guān)特異性炎癥因子及深入探討其發(fā)病機(jī)制，同時(shí)開(kāi)展CVA的表觀遺傳機(jī)制研究，將環(huán)境、過(guò)敏因素等納入其中，建立CVA患者樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，這可能對(duì)推進(jìn)CVA發(fā)病機(jī)制研究及挖掘診治新靶點(diǎn)有益，更有助于未來(lái)CVA患者的個(gè)體化預(yù)防和治療。